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    康艾注射液聯(lián)合PP方案治療脾肺氣虛型晚期肺腺癌患者的臨床研究

    2020-04-29 09:24:28朱詩(shī)聰王鶴玲徐婭陳建華章必成
    醫(yī)藥導(dǎo)報(bào) 2020年4期
    關(guān)鍵詞:康艾氣虛證候

    朱詩(shī)聰,王鶴玲,徐婭,陳建華,章必成

    (1.湖北中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床學(xué)院,武漢 430065;2.武漢科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院,武漢 430081)

    在全球范圍內(nèi),肺癌是最常見(jiàn)的癌癥,也是癌癥死亡的主要原因,日益威脅著人類健康[1]。其中,非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)約占全部肺癌的85%,而在NSCLC中,肺腺癌已經(jīng)超過(guò)鱗癌成為最常見(jiàn)的病理類型。早期患者癥狀隱匿,許多患者就診后已失去手術(shù)時(shí)機(jī),而靶向治療僅適合部分敏感基因突變患者,免疫治療目前僅適用于少數(shù)PD-L1高表達(dá)的患者,化療仍是晚期患者的首選治療手段。對(duì)于晚期無(wú)驅(qū)動(dòng)基因患者目前主張根據(jù)病理學(xué)選擇一線化療方案,腺癌首選順鉑/卡鉑+培美曲塞(即PP方案)[2]。雖然化療給患者一線生機(jī),但在殺滅癌細(xì)胞的同時(shí)也帶來(lái)諸多的不良反應(yīng),造成嚴(yán)重后果。伴隨著化療而來(lái)的骨髓抑制、消化道反應(yīng)、免疫功能下降等進(jìn)一步摧殘著患者的健康[3]。目前,隨著中藥抗腫瘤研究的深入,越來(lái)越多的中藥得到認(rèn)可,被應(yīng)用到腫瘤治療臨床中。本研究旨在探討康艾注射液聯(lián)合化療治療晚期脾肺氣虛型肺腺癌患者的臨床療效、不良反應(yīng)及對(duì)癌胚抗原(CEA)和中醫(yī)證候的影響。

    1 資料與方法

    1.1資料 選取湖北中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床學(xué)院2017年9月—2018年12月收治的脾肺氣虛型IV期肺腺癌患者91例作為研究對(duì)象。脾肺氣虛證型以《國(guó)家中醫(yī)藥管理局“十一五”重點(diǎn)??茀f(xié)作組肺癌診療方案》為標(biāo)準(zhǔn)[4],由至少兩位醫(yī)師進(jìn)行辯證。按照隨機(jī)數(shù)字表法將91例肺癌患者隨機(jī)分為治療組與對(duì)照組,治療組46例,對(duì)照組45例,完成4周期治療的患者納入統(tǒng)計(jì)。納入標(biāo)準(zhǔn):經(jīng)胸部CT、細(xì)胞及病理學(xué)檢查確診為肺腺癌;驅(qū)動(dòng)基因野生型;根據(jù)AJCC肺癌分期第8版標(biāo)準(zhǔn)定為Ⅳ期;通過(guò)中醫(yī)辨證為脾肺氣虛證為主證的患者;年齡在18~75歲;預(yù)計(jì)>3個(gè)月的存活期;簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn):伴有嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙;伴有免疫系統(tǒng)疾病;伴有心腦血管疾病;伴有造血系統(tǒng)疾病;合并嚴(yán)重感染;精神類疾病及智力障礙患者。

    1.2方法 兩組患者均給予標(biāo)準(zhǔn)PP方案化療,即給予培美曲塞(南京制藥廠有限公司,批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字H20080177,規(guī)格:0.5 g),500 mg·(m2)-1,第1天;順鉑(海南齊魯制藥有限公司,批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字H20073653,規(guī)格:20 mg),25 mg·(m2)-1,第1~3天。共接受2~6個(gè)周期的治療。治療組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合使用康艾注射液(長(zhǎng)白山制藥股份有限公司,批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字Z20026868,規(guī)格:10 mL)40 mL,加入0.9%氯化鈉注射液250 mL稀釋后使用,靜脈滴注,qd,每21天為1周期。

    1.3觀察指標(biāo)

    1.3.1近期療效 根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST1.0版,將近期療效分為完全緩解(complete response,CR)、部分緩解(partial response,PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)、疾病進(jìn)展(progressive disease,PD)。主要療效指標(biāo)為客觀緩解率(objective response rate,ORR)和疾病控制率(disease control rate,DCR)。ORR=(CR+PR)/總例數(shù)×100%;DCR=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。

    1.3.2不良反應(yīng) 觀察兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況,評(píng)價(jià)記錄依據(jù)抗癌藥物常見(jiàn)毒副反應(yīng)WHO分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。

    1.3.3CEA水平變化 采集兩組患者治療前、治療后的清晨空腹靜脈血,離心后分離血清,化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清癌胚抗原(carcine-embryonic antigen,CEA)水平。

    1.3.4中醫(yī)證候評(píng)分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》(2012版)及中藥療效癥狀體征積分評(píng)價(jià)的方法制定中醫(yī)證候評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[5]。相關(guān)中醫(yī)證候包括咳嗽、咯痰、痰血、胸悶、氣短、乏力、納差,依據(jù)癥狀和體征的嚴(yán)重程度劃分為無(wú)(0分)、輕(1分)、中(2分)、重(3分)。分級(jí)量化指標(biāo)治療前后的變化情況采用尼莫地平法分析。療效指數(shù)=[(治療前總積分-治療后總積分)/治療前總積分]×100(尼莫地平法)??傆行?%)=(臨床控制+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn):①臨床控制:中醫(yī)臨床癥狀、體征消失或基本消失,證候積分減少>95%。②顯效:中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善,證候積分療效指數(shù)>70%。③有效:中醫(yī)臨床癥狀、體征均好轉(zhuǎn),證候積分療效指數(shù)>30%。④無(wú)效:中醫(yī)臨床癥狀、體征無(wú)明顯改善,甚或加重,證候積分療效指數(shù)<30%。

    2 結(jié)果

    2.1一般情況 本次研究共納入受試者91例。用藥2周期后,病例脫失7例。脫落原因:失訪2例;受試者要求更換治療方案4例;合并嚴(yán)重肺部感染1例。共計(jì)84例患者(治療組42例,對(duì)照組42例)納入統(tǒng)計(jì)。治療組中男31例,女11例;吸煙者19例,不吸煙者23例;年齡39~72歲,平均年齡(59.67±9.75)歲;平均體質(zhì)量(63.39±10.05)kg。對(duì)照組中男29例,女13例;吸煙者12例,不吸煙者30例;年齡為40~75歲;平均年齡(57.40±7.96)歲;平均體質(zhì)量(61.19±8.26)kg。比較兩組患者的性別、吸煙史、年齡、體質(zhì)量等基礎(chǔ)資料,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05),見(jiàn) 表1。

    表1 兩組患者基線資料比較

    Tab.1Comparisonofbaselinedatabetweentwogroupsofpatients

    組別例數(shù)性別男女吸煙史有無(wú)平均年齡/歲平均體質(zhì)量/kg對(duì)照組422913123057.40±7.9661.19±8.26治療組423111192357.76±8.8963.39±10.05χ2/t0.2332.5050.1941.097P0.6290.1130.8470.276

    2.2近期療效 治療結(jié)束后對(duì)兩組患者進(jìn)行療效評(píng)價(jià),治療組和DCR分別為42.86%和85.71%,對(duì)照組分別為30.95%和83.33%,治療組兩指標(biāo)均略高于對(duì)照組,但差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表2。

    表2 近期療效評(píng)價(jià)

    2.3化療不良反應(yīng) 治療組和對(duì)照組患者骨髓抑制發(fā)生率分別為33.3%和59.5%,惡心、嘔吐發(fā)生率分別為28.6%和47.6%,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。ALT和(或)AST升高發(fā)生率分別為4.8%和2.4%,肌酐值升高發(fā)生率分別為0%和2.4%,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。過(guò)敏、神經(jīng)、心臟等相關(guān)其他不良反應(yīng)均未見(jiàn)。具體詳見(jiàn)表3。

    2.4CEA變化 兩組治療前血清CEA差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),兩組治療后CEA較治療前差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),兩組治療前后CEA差值比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

    2.5中醫(yī)證候評(píng)價(jià) 治療前兩組脾肺氣證肺癌患者常見(jiàn)中醫(yī)證候包括咳嗽、咳痰、痰血、胸悶、氣短、乏力、納差均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組證候均得到改善,但咳嗽、咳痰、痰血、胸悶改善情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),而氣短、乏力、納差證候治療組改善情況優(yōu)于對(duì)照組,且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表5。治療組和對(duì)照組總有效率分別為97.62%和73.80%,治療組療效顯著優(yōu)于對(duì)照組(P=0.000),見(jiàn)表6。

    單項(xiàng)有序等級(jí)資料,采用Mann-Whitney U秩和檢驗(yàn),P值見(jiàn)表5。

    3 討論

    康艾注射液主要成分為黃芪、人參、苦參素。人參性味甘平,入脾肺兩經(jīng),可補(bǔ)脾益肺,大補(bǔ)元?dú)猓稽S芪性味甘微溫,入脾肺兩經(jīng),可補(bǔ)氣升陽(yáng);苦參可清熱散結(jié)[6]。肺癌在中醫(yī)可歸屬“肺積”、“息積”等范疇,病因常有氣虛、毒瘀、血瘀、痰瘀等,總屬本虛標(biāo)實(shí)。氣虛在肺癌病因中具有重要地位,康艾注射液針對(duì)脾肺氣虛的肺癌患者,扶正補(bǔ)氣同時(shí)兼顧散結(jié)之功。現(xiàn)代藥學(xué)研究證明康艾注射液中有效成分黃芪甲苷、黃芪多糖、人參皂苷Rg3、苦參堿等均能發(fā)揮對(duì)肺癌細(xì)胞的抑制作用[7-9]。

    在臨床中,已有大量研究顯示,中晚期肺癌患者化療聯(lián)合使用康艾注射液能提高患者生活質(zhì)量,增強(qiáng)免疫功能,減少毒副作用,大部分研究還表明聯(lián)合康艾注射液后可改善患者臨床療效[10-12]。本研究中康艾注射液減少化療毒副作用與以往研究結(jié)果一致,聯(lián)合使用康艾注射液的患者骨髓抑制、惡心嘔吐的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯下降。這可能與康艾注射液的部分有效成分有促進(jìn)骨髓生成,重建抑制的骨髓及保護(hù)胃黏膜作用相關(guān)[13-14],但對(duì)于其減少化療副作用機(jī)制的研究尚較少。與以往研究結(jié)果不同的是,雖然本研究中康艾聯(lián)合化療組的ORR和DCR均略高于單用化療組,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。CEA檢測(cè)常用于肺腺癌的早期診斷和療效評(píng)價(jià)[15-16],本研究中康艾聯(lián)合化療組CEA較對(duì)照組稍有下降,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,與臨床療效結(jié)果相吻合。

    表3 不良反應(yīng)發(fā)生情況

    Tab.3Occurrenceofadverseevents

    P骨髓=0.006,P胃腸功能=0.046,P肝功能=0.559,P腎功能=0.317。

    Pmarrow=0.006,Pgastrointestinal function=0.046,Pliver function=0.559,Prenal function=0.317.

    表4 兩組治療前后血清CEA

    Tab.4SerumCEAlevelsintwogroupsbeforeandaftertreatment

    組別CEA治療前治療后差值對(duì)照組18.66(6.97,57.16)3.71(2.45,10.85)b6.98(0.10,36.81)治療組23.20(17.24,63.98)3.61(1.95,8.54)a19.83(10.46,46.95)P0.0900.2010.053

    中醫(yī)的診斷及治療應(yīng)注重辨證論治,中醫(yī)相關(guān)的臨床研究應(yīng)采用具有中醫(yī)特色的療效指標(biāo)[5]。本研究相較康艾注射液聯(lián)合化療以往研究,更加注重從中醫(yī)的角度來(lái)進(jìn)行分析,根據(jù)康艾注射液的中藥組成成分,選取與之中醫(yī)證型相對(duì)應(yīng)的脾肺氣虛型患者進(jìn)行治療,做到病證結(jié)合。除采用西醫(yī)的實(shí)體瘤公認(rèn)RECIST標(biāo)準(zhǔn)外,本研究還采用了中醫(yī)證候分級(jí)量化指標(biāo),根據(jù)肺癌中醫(yī)常見(jiàn)證候結(jié)合脾肺氣虛證的特點(diǎn)觀察相應(yīng)療效指標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)治療組患者僅脾肺氣虛證相關(guān)中醫(yī)證候得到顯著改善??紤]到康艾注射液的中藥配伍主要功效為補(bǔ)益脾肺之氣,故患者肺氣虛所致氣短、乏力,脾氣虛所致納差的證候明顯減輕,但肺癌的其他中醫(yī)證候未見(jiàn)明顯緩解。以往研究報(bào)道了康艾注射液聯(lián)合化療可改善患者臨床癥狀,但未從中醫(yī)角度對(duì)各個(gè)癥狀進(jìn)行分析。本研究結(jié)果提示康艾注射液僅可顯著改善脾肺氣虛相關(guān)的證候群,而對(duì)于咳嗽、咯痰、胸悶等癥狀仍需采取其他相應(yīng)對(duì)癥治療。這也提示我們?cè)谂R床中選用康艾注射液聯(lián)合化療時(shí),同時(shí)選取脾肺氣虛型的患者可能會(huì)獲得更好的效果。另外本研究相較以往研究規(guī)范了聯(lián)合化療的方案,根據(jù)病理類型選擇相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)化療方案,對(duì)肺腺癌患者采用PP方案,更貼近臨床治療的現(xiàn)狀。

    綜上所述,康艾注射液聯(lián)合化療治療脾肺氣虛型肺腺癌患者可減輕化療所致的骨髓抑制及惡心嘔吐癥狀,改善中醫(yī)氣虛相關(guān)證候,在臨床上值得應(yīng)用。但康艾注射液僅顯著改善脾肺氣虛相關(guān)癥狀,仍需注意患者其他癥狀的發(fā)生。

    表5 兩組治療前后中醫(yī)證候積分情況

    表6 兩組中醫(yī)證候改善率

    Tab.6ImprovementrateofTCMsymptomsintwogroups

    組別例數(shù)臨床控制顯效有效無(wú)效總有效率/%對(duì)照組4231271173.80治療組4211822197.62

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