基于FAERS的新型冠狀病毒肺炎治療用藥安全信號(hào)挖掘研究：磷酸氯喹*

羅敏，胡巧織，肖桂榮，吳逢波，吳斌，徐珽

(四川大學(xué)華西醫(yī)院臨床藥學(xué)部，成都 610041)

磷酸氯喹(chloroquine phosphate)為氯喹的磷酸鹽，是一種通過(guò)對(duì)最古老的抗瘧藥奎寧的結(jié)構(gòu)優(yōu)化改造而來(lái)的經(jīng)典抗瘧藥物，臨床已經(jīng)使用了70多年。目前隨著其抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用的發(fā)現(xiàn)，氯喹更多是用于風(fēng)濕免疫性疾病的治療。2003年重癥急性呼吸綜合征(severe acute respiratory syndrome，SARS)事件期間，有研究發(fā)現(xiàn)氯喹可以有效預(yù)防和阻滯SARS病毒在細(xì)胞中的復(fù)制[1]，建議將氯喹用于治療SARS[2]。2020年2月4日，肖庚富等研究表明瑞德西韋(remdesivir)和氯喹在體外控制2019-nCoV感染非常有效[3]，具有進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的潛力，截止2020年2月21日，中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心(Chinese Clinical Trial Registry，ChiCTR)已有10項(xiàng)氯喹用于治療新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)的干預(yù)性研究登記注冊(cè)[4]。經(jīng)專家組討論，將磷酸氯喹納入《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》(簡(jiǎn)稱《方案六》)抗病毒治療方案供臨床治療選擇[5]。

磷酸氯喹老藥新用，其安全性一直備受關(guān)注，其說(shuō)明書(shū)記載的常見(jiàn)不良反應(yīng)包括心律失常、胃腸道不良反應(yīng)、血細(xì)胞下降、皮疹及視力受損等[6]。此次COVID-19疫情期間緊急擴(kuò)大臨床適應(yīng)證應(yīng)用，預(yù)期會(huì)有大量人群使用該藥，其藥物安全性更值得重視。不良事件報(bào)告系統(tǒng)(adverse events reporting system，AERS)是藥品安全性研究的重要數(shù)據(jù)來(lái)源，運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對(duì)這些數(shù)據(jù)進(jìn)行藥品上市后安全性研究也逐漸在開(kāi)展，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)的AERS系統(tǒng)因其數(shù)據(jù)海量、免費(fèi)獲取等特點(diǎn)成為藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)信號(hào)挖掘評(píng)價(jià)應(yīng)用最廣泛的數(shù)據(jù)庫(kù)之一[7]。本研究擬基于FAERS對(duì)磷酸氯喹上市后不良事件進(jìn)行安全信號(hào)挖掘，以期為COVID-19抗疫過(guò)程中磷酸氯喹的安全使用提供參考。

1 數(shù)據(jù)與方法

1.1研究數(shù)據(jù)

1.1.1數(shù)據(jù)來(lái)源 數(shù)據(jù)來(lái)源于FAERS，本次研究下載能公開(kāi)免費(fèi)獲取的2004Q1至2019Q4共計(jì)64個(gè)季度的ASCII數(shù)據(jù)，選取個(gè)人信息記錄(DEMO)、由《ICH國(guó)際醫(yī)學(xué)用語(yǔ)詞典》(Medical Dictionary for Regularly Activities，MedDRA)首選語(yǔ)(Preferred Terms，PT)所編碼的不良事件記錄(REAC)[8]、藥品使用劑量COVID-19(DRUG)和事件結(jié)局(OUTC)數(shù)據(jù)進(jìn)行清洗、分析。

1.1.2藥品名標(biāo)準(zhǔn)化 利用Medex_UIMA_1.3.7系統(tǒng)對(duì)DRUG表中藥品名稱進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理，并賦予RxCUI編碼[9]。

1.2數(shù)據(jù)處理

1.2.1數(shù)據(jù)清洗 去除DEMO中的重復(fù)報(bào)告，并與其

徐珽(1973-)，男，重慶壁山人，主任藥師，博士，研究方向：醫(yī)院藥學(xué)，臨床藥學(xué)，循證藥學(xué)。電話：028-85422965，E-mail：tingx2009@163.com。

他表格進(jìn)行映射。并進(jìn)行藥品名和ADEs的標(biāo)化。

1.2.2數(shù)據(jù)提取 限定分析藥品為“首要懷疑(primary suspect，PS)”藥品，檢索標(biāo)化后的DRUG表中RxCUI為2393(對(duì)應(yīng)藥品名稱為Chloroquine)和20863(對(duì)應(yīng)藥品名稱為Chloroquine Phosphate)，剔除明確的非磷酸鹽的氯喹記錄，最終作為目標(biāo)藥品進(jìn)行分析。

1.2.3數(shù)據(jù)分析 不良事件信號(hào)檢測(cè)采用比例失衡法(disproportionality methods，DPA)的報(bào)告比值比法(reporting odds ratio，ROR)和比例報(bào)告比值法(proportional reporting ratio，PRR)，其算法基于四格表[10]，見(jiàn)表1。ROR法檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)判定：報(bào)告數(shù)≥3，且ROR 95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)下限>1提示信號(hào)；PRR法檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)判定：報(bào)告數(shù)≥3，PRR≥2且χ2≥4提示信號(hào)[11]。統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS 20.0版軟件和Microsoft Excel 2016版軟件。

表1 比例失衡法的四格表

Tab.1Four-foldtableofdisproportionalitymethods

目標(biāo)事件報(bào)告數(shù)其他事件報(bào)告數(shù)總計(jì)磷酸氯喹aba+b非磷酸氯喹藥品cdc+d總計(jì)a+cb+da+b+c+d

1.2.4ADR信號(hào)歸類 通過(guò)MedDRA21.1的系統(tǒng)器官分類(system organ class，SOC)進(jìn)行歸類[8]。

2 結(jié)果

2.1不良事件報(bào)告基本情況 經(jīng)過(guò)數(shù)據(jù)清洗，共獲取藥品不良事件報(bào)告11 450 529份，其中2004—2019年以磷酸氯喹為PS藥品的報(bào)告357例，報(bào)告事件1827項(xiàng)，男女比例為0.60，中位年齡39歲，18～65歲患者占65.83%。其報(bào)告的基本信息見(jiàn)表2和圖1。

2.2各SOC不良事件報(bào)告及信號(hào)情況 對(duì)以磷酸氯喹為首要懷疑藥品的PT進(jìn)行信號(hào)分析，并映射到對(duì)應(yīng)的SOC，表3列出各SOC下檢出的ADR信號(hào)，兩種方法共檢出相同的147個(gè)信號(hào)，ROR法多檢出的信號(hào)為“心臟器官疾病”項(xiàng)下的“頭暈”，但信號(hào)強(qiáng)度較弱(報(bào)告數(shù)：16，PRR：1.69，χ2：4.58，ROR95%CI下限：1.04)。ADR信號(hào)檢測(cè)結(jié)果顯示SOC“心臟器官疾病”ADE報(bào)告數(shù)最多，共372份，占20.36%，共檢出ADR信號(hào)28個(gè)，隨后數(shù)量較多的SOC信號(hào)依次為各類異常檢查、各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病及精神病類ADR信號(hào)。將檢出信號(hào)與現(xiàn)有說(shuō)明書(shū)不良反應(yīng)比對(duì)，找出新的潛在的ADR，以便進(jìn)一步的研究與評(píng)估。各SOC不良事件報(bào)告及信號(hào)分析情況見(jiàn)表3。

表2 FAERS中磷酸氯喹相關(guān)不良事件報(bào)告基本信息

Tab.2PrimaryinformationofchloroquinephosphaterelatedcasesreportedinFAERS

項(xiàng)目與亞類案例數(shù)構(gòu)成比/%性別 女性20657.70 男性12334.45 不清楚287.84年齡段 <18歲4813.45 18～65歲23565.83 >65歲3610.08 不清楚3810.64報(bào)告者 其他健康專家17849.86 醫(yī)師8323.25 消費(fèi)者226.16 藥師102.80 不清楚6417.93報(bào)告國(guó)家(報(bào)告數(shù)≥10) 美國(guó)7220.17 印度4813.45 法國(guó)277.56 德國(guó)215.88 西班牙174.76 英國(guó)133.64 巴西133.64 尼日利亞113.08 加拿大102.80給藥途徑 口服12535.01 肌內(nèi)注射41.12 不清楚22863.87

2.3病例轉(zhuǎn)歸情況 對(duì)以磷酸氯喹為PS藥品報(bào)告的病例轉(zhuǎn)歸情況進(jìn)行分析，結(jié)果見(jiàn)表4，其中73例(20.45%)患者最終死亡。

圖1 FAERS中磷酸氯喹相關(guān)不良事件報(bào)告逐年報(bào)告數(shù)量

Fig.1YearlycasesofchloroquinephosphaterelatedeventsreportedinFAERS

3 討論

在長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐中，逐漸發(fā)現(xiàn)氯喹除了抗瘧原蟲(chóng)及風(fēng)濕免疫調(diào)節(jié)外，還有一定的抗病毒作用。SAVARINO等[2]分析氯喹抗病毒的原理可能基于兩個(gè)方面：第一，氯喹可以干擾病毒復(fù)制生成的各個(gè)步驟，對(duì)包括冠狀病毒在內(nèi)的多種病毒均有抑制作用，隨后VENCENT等[12]研究者證實(shí)氯喹可用于SARS冠狀病毒的治療；第二，氯喹可以通過(guò)免疫調(diào)節(jié)作用緩解自身過(guò)度免疫反應(yīng)，減少致病性冠狀病毒引起的急性炎癥反應(yīng)所致的急性肺損傷或者急性呼吸窘迫綜合征的發(fā)生，體外篩選試驗(yàn)亦證實(shí)氯喹能有效抑制新冠病毒感染[3]，所以此次疫情氯喹成為《方案六》的候選抗病毒藥物之一。

本次研究共納入以磷酸氯喹為首要懷疑藥品的不良事件報(bào)告病例357例。其中男女比例為0.60，中位年齡39歲，絕大多數(shù)是18～65歲的患者，這與氯喹的適用人群如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡的疾病人群特點(diǎn)有關(guān)系[13]。報(bào)告國(guó)家以美國(guó)報(bào)告最多，其次為印度，缺乏東亞人群相關(guān)的安全性數(shù)據(jù)，其中中國(guó)僅上報(bào)1例，提醒對(duì)其安全性分析結(jié)果在本土應(yīng)用時(shí)需進(jìn)一步的評(píng)估。

本次數(shù)據(jù)挖掘出ADR信號(hào)148個(gè)，其中心臟器官疾病ADE報(bào)告數(shù)和潛在信號(hào)數(shù)最多，高達(dá)20.36%，提醒在應(yīng)用磷酸氯喹時(shí)，除了需要重視傳統(tǒng)的眼部毒性，還要重點(diǎn)關(guān)注心臟毒性，尤其是心臟傳導(dǎo)功能、QT間期改變、心肌病、心力衰竭等問(wèn)題。做好用藥前評(píng)估，并避免與引起傳導(dǎo)阻滯和QT間期延長(zhǎng)的藥物合用(如克拉霉素、伊曲康唑、莫西沙星等)，避免用于本身有傳導(dǎo)阻滯、QT間期延長(zhǎng)或心力衰竭等心臟基礎(chǔ)疾病的患者。中國(guó)疾病預(yù)防控制中心對(duì)于本次COVID-19流行病學(xué)特征分析結(jié)果顯示合并高血壓、心血管疾病的患者分別占12.8%和4.2%[14]，提示更應(yīng)注意臨時(shí)氯喹的心臟毒性，注意使用時(shí)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，及時(shí)防治藥源性心臟損害。當(dāng)然，其他的新發(fā)現(xiàn)的如神經(jīng)精神疾病ADR信號(hào)等也需要進(jìn)一步的評(píng)估和監(jiān)測(cè)。

表3 SOC項(xiàng)下磷酸氯喹ADR信號(hào)檢測(cè)

續(xù)表3 SOC項(xiàng)下磷酸氯喹ADR信號(hào)檢測(cè)

續(xù)表3 SOC項(xiàng)下磷酸氯喹ADR信號(hào)檢測(cè)

續(xù)表3 SOC項(xiàng)下磷酸氯喹ADR信號(hào)檢測(cè)

表4 FAERS中磷酸氯喹相關(guān)不良事件報(bào)告病例轉(zhuǎn)歸情況

Tab.4OutcomesforpatientsofchloroquinephosphaterelatedeventsreportedinFAERS

患者轉(zhuǎn)歸報(bào)告例數(shù)構(gòu)成比/%死亡7320.45威脅生命257.00導(dǎo)致住院或者延長(zhǎng)住院時(shí)間13136.69導(dǎo)致殘疾71.96需要干預(yù)以預(yù)防永久性損傷20.56其他嚴(yán)重情況10429.13未報(bào)道結(jié)局指標(biāo)154.20

本次研究納入病例的臨床轉(zhuǎn)歸情況中發(fā)現(xiàn)，死亡事件占比高達(dá)20.45%，且95.8%報(bào)告為嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)告，這與ADR報(bào)告制度可能存在一定的關(guān)系，即老藥上報(bào)的都是嚴(yán)重的ADR[15]，但仍需引起臨床重視。

本研究存在著一定的局限性，首先FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)為自發(fā)呈報(bào)數(shù)據(jù)庫(kù)，存在著漏報(bào)的可能性，同時(shí)數(shù)據(jù)完整性欠佳，無(wú)法準(zhǔn)確進(jìn)行用藥劑量、療程等相關(guān)因素分析，導(dǎo)致結(jié)果存在一定的偏倚。此外，所有的信號(hào)檢測(cè)結(jié)果僅提示存在這種統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)，是否能成為因果關(guān)系仍需進(jìn)一步的評(píng)估和研究，期待在注冊(cè)研究結(jié)果中獲取磷酸氯喹更多的真實(shí)世界安全性數(shù)據(jù)。

綜上所述，本次研究基于FAERS大數(shù)據(jù)的信號(hào)挖掘方法，對(duì)COVID-19疫情中新近推薦的磷酸氯喹的不良事件進(jìn)行了評(píng)價(jià)，較全面地展示磷酸氯喹各系統(tǒng)ADR信號(hào)，為正在進(jìn)行的臨床研究及臨床合理用藥提供參考。建議在COVID-19期間應(yīng)急情況下使用磷酸氯喹應(yīng)做好用藥前評(píng)估，尤其是患者存在心臟病、神經(jīng)疾病、精神疾病等基礎(chǔ)疾病時(shí)，需加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，以進(jìn)一步降低氯喹相關(guān)ADR風(fēng)險(xiǎn)，保障合理安全用藥。