丹鱉膠囊聯(lián)合米非司酮對(duì)子宮肌瘤患者的臨床療效

陳 綿，陳燕娥，吳學(xué)明

（海口市婦幼保健院婦科，海南 ?？?570100）

子宮肌瘤是女性生殖器官常見(jiàn)良性腫瘤，早期無(wú)特異性癥狀，隨著病情發(fā)展會(huì)產(chǎn)生月經(jīng)紊亂、下腹痛、經(jīng)期延長(zhǎng)、白帶增多、包塊等癥狀，嚴(yán)重威脅患者生存質(zhì)量［1］。臨床普遍認(rèn)為雌激素是引起子宮肌瘤的主要原因，西醫(yī)藥物保守治療以抗激素為主，其中米非司酮是新型抗孕激素藥物，可促進(jìn)子宮體積和肌瘤病灶縮小［2］；中醫(yī)認(rèn)為，子宮肌瘤主要病機(jī)為胞宮感受寒濕邪毒，氣滯血瘀，瘀血停聚，中成藥丹鱉膠囊由丹參、鱉甲、三七、當(dāng)歸等多種藥材組成，能活血祛瘀，軟堅(jiān)散結(jié)，適用于子宮肌瘤、盆腔炎性包塊等病癥［3］。

病理研究表明，大量細(xì)胞因子在子宮肌瘤中呈異常表達(dá)，VEGF、MMP-9 等細(xì)胞因子參與肌瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，通過(guò)自分泌和旁分泌參與子宮肌瘤的發(fā)生和病情發(fā)展［4］。本研究考察丹鱉膠囊聯(lián)合米非司酮對(duì)子宮肌瘤患者的臨床療效，并探討它對(duì)血清MMP-9、TIMP-1、EGF、VEGF 等相關(guān)細(xì)胞因子的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2018 年1 月至2019 年1 月在?？谑袐D幼保健院就診的80 例子宮肌瘤患者，隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組40 例。其中，觀察組年齡21～47歲，平均年齡（35.92±6.10）歲；病程1～7 年，平均病程（4.18±0.95）年；病情單發(fā)24 例，多發(fā)16 例；病變部位肌壁間21 例，黏膜下12 例，漿膜下7 例，而對(duì)照組年齡21～46 歲，平均（35.60±6.32）歲；病程1～7 年，平均病程（4.03±0.99）歲；病情單發(fā)27 例，多發(fā)13例；病變部位肌壁間23 例，黏膜下11 例，漿膜下6 例。2 組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī) 符合《婦產(chǎn)科學(xué)》 診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］，臨床癥狀為陰道流血、下腹墜脹、白帶增多、腰酸、腹痛、不孕等，或無(wú)癥狀；婦科檢查子宮呈不規(guī)則增大，表面有結(jié)節(jié)狀或球形突起；無(wú)粘連；B 超顯示有子宮肌瘤。

1.2.2 中醫(yī) 符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》 中氣滯血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］，主癥為下腹包塊；次癥為月經(jīng)過(guò)多、下腹墜脹、經(jīng)血粘稠、乳房脹痛；舌暗有瘀斑；脈細(xì)澀。

1.3 納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合“1.2”項(xiàng)下診斷標(biāo)準(zhǔn)；②患者依從性較好，可配合治療；③患者自愿參加本研究，簽署同意書(shū)。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①不符合“1.3.1”項(xiàng)下納入標(biāo)準(zhǔn)；②對(duì)已知藥物過(guò)敏；③合并子宮內(nèi)膜異位癥、子宮惡性腫瘤、生殖器感染等其他病變；④合并心腦血管、肝腎功能、骨髓功能等嚴(yán)重病變者；⑤符合手術(shù)治療指征；⑥合并自身免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)病變；⑦哺乳、妊娠或備孕期婦女。

1.4 治療手段 對(duì)照組給予米非司酮片（上海新華聯(lián)制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)20171227、20180429，25 mg），每天1 次，每次12.5 mg，連續(xù)3 個(gè)月；觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用丹鱉膠囊（廣州白云山潘高壽藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)20171121、20180630，0.38 g／粒），每天3 次，每次5 粒，連續(xù)3 個(gè)月。

1.5 療效評(píng)價(jià) 按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》 中醫(yī)癥狀量化評(píng)分量表進(jìn)行癥狀評(píng)分［6］，包括下腹包塊、月經(jīng)過(guò)多、下腹墜脹、經(jīng)血黏稠、乳房脹痛等，按照病情程度無(wú)、輕、中、重4 個(gè)等級(jí)分別計(jì)為0、1、2、3 分，各癥狀評(píng)分總和為癥狀積分。（1）痊愈，臨床癥狀完全消失，肌瘤病灶消退，子宮恢復(fù)正常大小，癥狀積分降低≥90%；（2）顯效，臨床癥狀明顯改善，肌瘤病灶縮?。?／2，癥狀積分降低≥70% 但＜90%；（3）有效，臨床癥狀好轉(zhuǎn)，肌瘤病灶縮?。?／3，癥狀積分降低≥30% 但＜70%；（4）無(wú)效，臨床癥狀、病灶無(wú)改變，癥狀積分降低＜30%。

1.6 指標(biāo)檢測(cè) （1）B 超測(cè)量治療前后2 組子宮肌瘤病灶的三維經(jīng)線半徑（A、B、C），計(jì)算病灶體積，公式為病灶體積＝A×B×C×0.523，多發(fā)性子宮肌瘤病灶體積為各病灶體積總和；（2）彩色多普勒超聲測(cè)定治療前后2 組子宮體積；（3）對(duì)治療前后患者疼痛程度進(jìn)行視覺(jué)模擬評(píng)分（VAS）量表評(píng)估［7］，選取10 cm 的刻度尺，0 cm 為無(wú)痛，10 cm 為劇烈疼痛，患者根據(jù)自身疼痛情況進(jìn)行選擇；（4）采集患者治療前后空腹肘靜脈血各5 mL，3 000 r／min離心15 min，取上清液，酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測(cè)血清MMP-9、TIMP-1、EGF、VEGF 水平［AU5800 型全自動(dòng)生化儀（美國(guó)貝克曼-庫(kù)爾特公司）］，相關(guān)試劑盒由美國(guó)貝克曼-庫(kù)爾特公司生產(chǎn)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 通過(guò)SPSS 21.0 軟件進(jìn)行處理，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 2 組臨床療效比較（n＝40）

2.2 病灶體積、子宮體積 治療后，2 組病灶體積、子宮體積縮?。≒＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 2 組病灶體積、子宮體積比較（±s，n＝40）

表2 2 組病灶體積、子宮體積比較（±s，n＝40）

注：與同組治療前比較，?P ＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05。

2.3 VAS 評(píng)分 治療后，2 組VAS 評(píng)分降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 2 組VAS 評(píng)分比較（±s，n＝40）

表3 2 組VAS 評(píng)分比較（±s，n＝40）

注：與同組治療前比較，?P ＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05。

2.4 血清MMP-9、TIMP-1、EGF、VEGF 水平治療后，2 組MMP-9、EGF、VEGF 水平降低（P＜0.05），TIMP-1 水平升高（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 2 組血清MMP-9、TIMP-1、EGF、VEGF 水平比較（±s，n＝40）

表4 2 組血清MMP-9、TIMP-1、EGF、VEGF 水平比較（±s，n＝40）

注：與同組治療前比較，?P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05。

3 討論

子宮肌瘤在育齡期婦女中的發(fā)病率約為20%，近年來(lái)隨著食品添加劑的廣泛運(yùn)用和飲食結(jié)構(gòu)的改變，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，而且逐步年輕化［8］，多項(xiàng)研究表明，孕激素、雌激素與其發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切［9-10］。米非司酮是孕激素受體拮抗劑，可有效減輕子宮肌瘤組織的雌、孕激素效應(yīng)，抑制肌瘤細(xì)胞增殖，促進(jìn)肌瘤組織縮小，改善子宮壓迫和出血癥狀［11］。

中醫(yī)認(rèn)為，子宮肌瘤屬于“癓瘕”“石瘕”等范疇，其病機(jī)為胞宮虛弱，外感寒濕邪毒，氣血運(yùn)行失調(diào)；或肝氣郁結(jié)，氣滯血瘀，脈絡(luò)不暢，瘀結(jié)胞宮，發(fā)為此癥［12］。丹鱉膠囊由丹參、鱉甲、三七、當(dāng)歸、三棱、桃仁、杜仲、白術(shù)、桂枝、半枝蓮、海藻等藥材組成，具有活血祛瘀、養(yǎng)心補(bǔ)血、軟堅(jiān)散結(jié)、理氣破血、清熱解毒等作用，適用于氣滯血瘀引起的子宮肌瘤［13］，王偉強(qiáng)等［14］報(bào)道，它有助于調(diào)節(jié)機(jī)體的性激素表達(dá)水平，促進(jìn)肌瘤體積縮小，安全性較高；何潔麗等［15］也肯定了它對(duì)子宮肌瘤的治療效果，從性激素和炎癥因子角度闡釋其可能的作用機(jī)制；本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組總有效率比對(duì)照組高。治療后觀察組病灶體積、子宮體積也更低，表明它可促進(jìn)肌瘤病灶體積縮小，還能有效減輕患者疼痛程度。

新血管形成、腫瘤細(xì)胞增殖和遷移是子宮肌瘤重要病理過(guò)程。MMP-9 能降解細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜大量的蛋白質(zhì)，參與子宮肌瘤病情發(fā)展［16］；TIMP-1 是MMP-9 特異性抑制劑，可與MMPs 形成非共價(jià)復(fù)合體，抑制其降解細(xì)胞外基質(zhì)，促進(jìn)新生血管形成的活性［17］；EGF 廣泛分布于機(jī)體正常組織細(xì)胞中，通過(guò)與相應(yīng)組織相關(guān)受體結(jié)合來(lái)有效促進(jìn)細(xì)胞有絲分裂活性，而腫瘤細(xì)胞可促進(jìn)其分泌，激活細(xì)胞內(nèi)多條信號(hào)通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲、黏附、轉(zhuǎn)移、新血管形成［18］；VEGF 可高度特異性促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，改變血管通透性，促進(jìn)新生血管形成，為子宮肌瘤生長(zhǎng)奠定了物質(zhì)基礎(chǔ)［19］。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組MMP-9、EGF、VEGF 水平比對(duì)照組低，而TIMP-1 更高，提示丹鱉膠囊可通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體MMP-9、TIMP-1、EGF、VEGF 水平來(lái)抑制新血管形成，改變血管通透性，阻止肌瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移，可能是其發(fā)揮療效的作用機(jī)制，具體有待進(jìn)一步探討。

綜上所述，丹鱉膠囊聯(lián)合米非司酮可縮小子宮肌瘤患者肌瘤病灶體積，減輕疼痛程度，其機(jī)制可能為調(diào)節(jié)血清MMP-9、TIMP-1、EGF、VEGF 水平。