正交設(shè)計(jì)法優(yōu)化骨維軟膠囊制備工藝研究

鄒楚月，姜瑋倫，朱俊義，南極星，姚慧敏，

骨維軟膠囊是由淫羊藿、杜仲、肉桂、地黃、茯苓、山藥、澤瀉、龜甲等八味藥材配制而成，處方中的藥材淫羊藿是傳統(tǒng)的補(bǔ)腎壯陽(yáng)藥，主要成分為黃酮、淫羊藿苷和多糖，主治陽(yáng)萎早泄、腰酸腿痛、四肢麻木、半身不遂［1-3］.杜仲有補(bǔ)益肝腎、強(qiáng)筋壯骨、調(diào)理沖任、固經(jīng)安胎的功效［4-5］.地黃用于治療肝腎陰虛、腰膝酸軟、骨蒸潮熱等癥［6-7］.肉桂也有補(bǔ)火助陽(yáng)、引火歸源、散寒止痛、治療腰膝冷痛的功能［8］.骨維軟膠囊具有增加骨密度、降低骨脆性的功效，能夠有效治療骨質(zhì)疏松.

軟膠囊近年來(lái)迅速發(fā)展成為一種劑型，是將藥材的提取物、液體藥物或者適宜的輔料密封于軟膠囊材中而成［9］.與其他劑型相比，軟膠囊具有掩蓋藥物的不良?xì)馕?、提高藥物的穩(wěn)定性、生物利用度高、吸收迅速等優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)也能增加患者的順應(yīng)性［10-11］.本實(shí)驗(yàn)以崩解時(shí)限為指標(biāo)，利用正交試驗(yàn)探究了各因素對(duì)軟膠囊制備的影響，從而確定了軟膠囊的制備工藝，該方制備工藝具有簡(jiǎn)單、易于工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn).

1 儀器與試藥

1.1 儀器

JLR-50 型軟膠囊機(jī)（北京中天靜藍(lán)科技有限公司）；BSA124S-CW型電子天平（德國(guó)賽多利斯）；ZB-1E型智能崩解儀（北京思博晟達(dá)科技有限公司）；ZDHW型電熱套（北京中興偉業(yè)）.

1.2 試藥

杜仲、肉桂、地黃、茯苓、山藥、澤瀉、龜甲等中藥材飲片（通化市熠樂(lè)大藥房）；淫羊藿經(jīng)通化師范學(xué)院朱俊義教授鑒定為朝鮮淫羊藿；甘油（批號(hào)：20181125，廠家：國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司）；明膠（批號(hào)：20171105，廠家：杭州群利明膠化工有限公司）；蜂蠟（批號(hào)：20160713，廠家：西安眾森醫(yī)藥有限公司）；羥苯乙酯（批號(hào)：20170517，湖南爾康制藥股份有限公司）；水為雙蒸水.

2 實(shí)驗(yàn)方法

2.1 軟膠囊內(nèi)容物的制備

將藥材提取物的干膏放入研缽中研磨成浸膏粉，過(guò)篩，得到的干膏粉末按照適宜的投料比加入大豆油，加入適量的助懸劑，混勻，即得骨維軟膠囊的內(nèi)容物.

（1）骨維軟膠囊提取物的制備.采用濃度為30%和60%的乙醇、水來(lái)提取，發(fā)現(xiàn)水提效果好.取骨維軟膠囊處方量藥材，加6倍量的水浸泡過(guò)夜，水煎兩次，每次一小時(shí)，合并兩次濾液，靜置過(guò)夜.取上清液，縮至適量，干燥得浸膏.

（2）稀釋劑的選擇.稀釋劑可增加藥物的流動(dòng)性，以保證制劑的裝量準(zhǔn)確，保證藥品的順利灌裝.骨維軟膠囊的內(nèi)容物是經(jīng)過(guò)水提得到，水溶性強(qiáng)，PEG-400 具有良好的溶解性，是一種比較理想的分散介質(zhì)，同時(shí)由于PEG-400 具有很好的親水性，且本提取物中含有較多親脂性成分，使其分散不均且制備的軟膠囊可能會(huì)在儲(chǔ)存的過(guò)程中容易出現(xiàn)膠囊殼變硬、膠囊殼褪色、囊殼變形、崩解時(shí)間變長(zhǎng)的現(xiàn)象.經(jīng)過(guò)篩選，最后選用大豆油作為稀釋劑.同時(shí)對(duì)大豆油的用量進(jìn)行考察，以溶解性和流動(dòng)性作為考察指標(biāo)，得出最佳投料比.

（3）助懸劑的選擇.在制備軟膠囊內(nèi)容物的混懸液時(shí)，通常需加入適量的助懸劑來(lái)增加分散介質(zhì)的粘度，從而改善混懸液的均勻度，提高軟膠囊內(nèi)容物的穩(wěn)定性.本實(shí)驗(yàn)經(jīng)過(guò)篩選，選用濃度分別為0.5%、1.0%和1.5%的蜂蠟作為助懸劑觀察助懸效果.

2.2 軟膠囊殼的制備

軟膠囊殼最常用的配方為甘油、明膠和水，本實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)不同比例的甘油和明膠，水浴加熱、混勻、放冷.以軟膠囊殼的硬度及彈性為考察指標(biāo)，確定適宜的軟膠囊殼處方.

（1）防腐劑的選擇.考慮到膠囊在存放的過(guò)程中可能會(huì)發(fā)生霉變，因此，需要在膠囊殼中加入適量的防腐劑，羥苯乙酯是一種廣譜的抗菌防腐劑，有效抗菌范圍是0.1%～0.25%，選用羥苯乙酯為軟膠囊殼的防腐劑.

（2）軟膠囊殼處方分析.軟膠囊囊材一般是由膠料、水、增塑劑組成，三者的比例對(duì)于軟膠囊的制備至關(guān)重要，因此，本實(shí)驗(yàn)選取影響軟膠囊質(zhì)量的明膠（A）、甘油（B）、水（C）的用量以及溶膠溫度（D）為考察因素，每個(gè)因素再選取三個(gè)水平，選取L9（34）正交試驗(yàn)表格進(jìn)行實(shí)驗(yàn).

根據(jù)軟膠囊囊殼的崩解時(shí)間長(zhǎng)短進(jìn)行評(píng)分，評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)為崩解時(shí)間0～10 min為91～100分，11～20 min 為81～90 分，21～30 min 為71～80 分，31～40 min 為61～70 分，41～50 min 為51～60 分，51～60 min為41～50分，大于60 min為11～40分.

2.3 軟膠囊的制備

取適宜比例的明膠、甘油、水投入膠桶，升至適宜的溶膠溫度攪拌，真空泵抽真空對(duì)膠液消泡脫氣，采用真空泵抽真空對(duì)膠液進(jìn)行消泡脫氣，觀察膠液情況，放膠于過(guò)濾網(wǎng)過(guò)濾，放入膠桶中保溫靜置，填物料，壓制膠囊，干燥，即得軟膠囊.

3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

3.1 軟膠囊內(nèi)容物的制備結(jié)果

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，最佳的投料比為1∶2.對(duì)比了不同濃度的助懸劑的結(jié)果，1.5%的蜂蠟助懸效果最好，最后選擇用1.5%的蜂蠟作為助懸劑.將得到的干燥過(guò)的提取物干膏放入研缽中研磨成浸膏粉，過(guò)120目篩，得到的干膏粉末按照1∶2的投料比加入大豆油，加入1.5%的助懸劑蜂蠟，混勻，即得骨維軟膠囊的內(nèi)容物，結(jié)果詳見(jiàn)表1.

表1 大豆油的用量考察

3.2 軟膠囊的制備工藝

（1）囊殼處方篩選結(jié)果.由表2處方篩選結(jié)果可知，甘油和明膠的比例在1∶2.0～1∶2.5 之間囊殼外觀彈性好，且硬度適中，結(jié)果詳見(jiàn)表2.

表2 囊殼處方篩選

（2）軟膠囊處方的確定.由正交試驗(yàn)表可以看出，影響囊殼崩解時(shí)間的因素的順序是B＞A＞C＞D，其中，在A因素中A2＞A1＞A3，在B因素中，B3＞B2＞B1，在C 因素中，C3＞C2＞C1，在D 因素中D2＞D3＞D1.根據(jù)方差分析結(jié)果可知，其中B 因素，也就是實(shí)驗(yàn)中甘油的用量是對(duì)崩解時(shí)間影響最大的因素（P＜0.05）.所以，最佳的實(shí)驗(yàn)條件是A2B3C3D2，本實(shí)驗(yàn)明膠、甘油、水的用量分別為140 kg、60 kg、140 kg，溶膠溫度為72 ℃.選擇0.2%的羥苯乙酯作為防腐劑加入軟膠囊殼中，可以起到很好的抑菌效果，結(jié)果詳見(jiàn)表3、表4.

表3 L9（34）正交試驗(yàn)

表4 方差分析結(jié)果

按上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果的比例取甘油、純化水、防腐劑、明膠.先將甘油、純化水和防腐劑投入溶膠罐，攪拌升溫至72 ℃，投入明膠顆粒，攪拌，采用真空泵抽真空對(duì)膠液進(jìn)行消泡脫氣，觀察膠液情況，放膠80 目過(guò)濾網(wǎng)過(guò)濾，放入膠桶中保溫靜置，填物料，壓制膠囊，干燥，即得骨維軟膠囊.

4 討論與結(jié)論

骨維軟膠囊處方中的幾味藥材如杜仲，茯苓等味苦、淫羊藿味辛，軟膠囊能夠?qū)⒁后w藥物包裹在囊殼內(nèi)，可掩蓋藥物的不良?xì)馕叮夷軌蛴行Х乐鼓承﹥?nèi)容物有效成分的氧化，保證軟膠囊的質(zhì)量穩(wěn)定可控.

本實(shí)驗(yàn)分別采用30%乙醇、70%乙醇和水來(lái)提取骨維軟膠囊內(nèi)容物，結(jié)果表明，以水為提取溶媒時(shí)，提取物流動(dòng)性好，有效成分浸出率較高，且安全穩(wěn)定.由于浸膏的吸濕性較強(qiáng)，當(dāng)軟膠囊內(nèi)容物含水量過(guò)高時(shí)會(huì)使膠囊殼軟化甚至溶解，因此采用干膏法，提取得到的浸膏經(jīng)過(guò)干燥制成干膏，在研磨過(guò)篩后的干膏粉中加入稀釋劑大豆油，使骨維軟膠囊內(nèi)容物混合均勻，并且具有良好的流動(dòng)性，同時(shí)加入1.5%蜂蠟為助懸劑，使得內(nèi)容物溶液的混懸液混合、分散得更加均勻，混懸液不分層，從而增加了內(nèi)容物的穩(wěn)定性.

軟膠囊制備方法有滴制法或壓制法，考慮到機(jī)械化生產(chǎn)的可控性，本實(shí)驗(yàn)采用壓制法制備.根據(jù)軟膠囊的制備工藝篩選可知，軟膠囊囊殼的明膠、甘油、水的比例對(duì)軟膠囊囊殼質(zhì)量具有較大的影響，如果明膠和甘油、水比例過(guò)大，會(huì)增大膠液的粘度，增加軟膠囊囊殼的彈性，延長(zhǎng)崩解時(shí)間；明膠和甘油、水的比例過(guò)小，膠液的粘度過(guò)小，軟膠囊的彈性降低，崩解時(shí)間縮短.根據(jù)2015版藥典中崩解時(shí)限檢查法的規(guī)定，軟膠囊應(yīng)在1h 內(nèi)全部崩解.本實(shí)驗(yàn)以崩解時(shí)間為考察指標(biāo)，甘油、明膠、水的用量及溶膠溫度為考察因素，利用正交試驗(yàn)優(yōu)選出明膠、甘油、水的最佳比例為7∶3∶7，在此比例下制備的軟膠囊粘度適中且具有良好的彈性，軟膠囊的崩解時(shí)間也符合藥典對(duì)軟膠囊崩解時(shí)限的要求.