聯合或者單獨使用利伐沙班治療青斑樣血管病三例

饒詩佳 李吉 謝紅付 施為 陸前進

1中南大學湘雅二醫(yī)院皮膚科，長沙 410011；2中南大學湘雅醫(yī)院皮膚科，長沙 410008

青斑樣血管?。╨ivedoid vasculopathy）是一種以反復發(fā)生皮膚微血管閉塞為特征的復發(fā)性血栓性皮膚疾?。?］。常見于青中年女性。目前治療手段包括止痛、抗炎、抗血小板聚集、血管擴張劑、抗凝藥、組織纖維蛋白溶酶原激活劑、高壓氧、促蛋白合成類固醇激素等［2?4］，療效不一，多為聯合治療，治療抵抗常見［2］。利伐沙班［5?6］是口服 Xa 因子抑制劑，可抑制凝血酶生成，但對凝血酶誘導的血小板聚集功能無直接作用，無需監(jiān)測凝血功能，也無需因年齡、性別、體重、輕度肝腎功能損害而調整劑量，不受飲食限制而日益受到關注。我們對3 例常規(guī)治療抵抗的青斑樣血管病患者聯合或單獨使用利伐沙班口服治療，療效滿意。

一、臨床資料

例1女，17歲，2017年8月21日因雙下肢及雙足背紅斑潰爛2 個月就診。發(fā)病前無明顯誘因，初起為紅斑，逐漸在紅斑基礎上出現節(jié)段性壞死、結痂、潰爛，有自發(fā)疼痛；左踝部病理檢查顯示，真皮淺層小血管管壁纖維素樣壞死，血管內血栓形成，符合青斑樣血管病的組織病理特征（圖1A、1B）。實驗室檢查：免疫球蛋白M（IgM）3 730 mg/L（參考值400 ～ 2 800 mg/L，下同），血常規(guī)未見異常，補體C3、C4 和IgG、IgA、類風濕因子（RF）、C 反應蛋白（CRP）未見異常，抗核抗體、抗雙鏈DNA 抗體、抗可溶性核抗原（ENA）抗體、抗心磷脂抗體均陰性，雙下肢動脈深靜脈彩超未見異常。診斷：青斑樣血管病，排除繼發(fā)于結締組織疾病等可能。予羥苯磺酸鈣、馬栗種子提取物片、復方丹參滴丸、雙嘧達莫治療，4 個月后皮疹好轉停藥。2018 年5 月初皮疹再發(fā)，予羥苯磺酸鈣0.5 g 每日3 次、馬栗種子提取物片150 mg 每日2 次治療。6 月26 日復診時皮疹無改善（圖1C），潰瘍較前加重，疼痛加重，凝血酶原時間13.80 s（10.0 ～ 16.0 s）、凝血酶原百分率89%（70%～140%）、活化部分凝血活酶時間31.30 s（25.0 ～ 43.0 s）、凝血酶時間 15.60 s（14.0 ～ 21.0 s）、纖維蛋白原3.82 g/L（2.0 ～4.0 g/L）、血漿纖維蛋白降解產物 3 mg/L（0 ～ 5 mg/L）、D-二聚體 0.23 mg/L（0 ～0.5 mg/L）、凝血酶原時間國際標準比值（international normalized ratio，INR）1.08（0.80 ～ 1.20）、血漿纖溶酶原抗原測定 264.5 mg/L（230 ～ 386 mg/L）、血漿抗凝血酶Ⅲ抗原299.10 mg/L（180 ～ 392 mg/L）均正常，抗蛋白酶3（PR3）、抗腎小球基底膜（GMB）、抗髓過氧化物酶（MPO）抗體檢查未見異常，繼續(xù)羥苯磺酸鈣0.5 g每日3次、馬栗種子提取物片150 mg 每日 2 次，加用利伐沙班 10 mg/d，1 周內皮損疼痛明顯減輕。7 月23 日復診時潰瘍均愈合，留下色素沉著及少量白色萎縮，凝血功能檢查未見異常。10 月8 日復診訴用藥期間病情穩(wěn)定，未出現反復，體檢示雙踝部及足背色素沉著斑及淺表萎縮性瘢痕（圖1D），予停藥并隨訪觀察。2019 年5 月16 日開始復發(fā)少量網狀紅斑及紫癜，無明顯疼痛，予單藥利伐沙班10 mg 隔天治療，用藥1 周左右原復發(fā)皮疹開始愈合，此后病情穩(wěn)定用藥，以利伐沙班10 mg/d 維持治療3個月，未再出現新發(fā)紅斑及潰瘍。

圖1 例1青斑樣血管病患者病理及臨床表現 1A（HE×40）、1B（HE×400）：表皮楔形壞死，其下方真皮淺層小血管管壁纖維素樣壞死，血管內血栓形成，紅細胞外滲，膠原增生；1C：予羥苯磺酸鈣、馬栗種子提取物片治療1 個多月，再發(fā)皮疹無改善；1D：羥苯磺酸鈣、馬栗種子提取物片聯合利伐沙班治療3個多月后，潰瘍完全愈合，紅斑消退，留下色素沉著斑及淺表瘢痕

例2 女，24 歲，雙下肢及足背紅斑潰爛 6 年于 2018 年8月20日來我科就診（圖2A）?；颊咦?8歲開始發(fā)病，每年夏季天氣轉熱時加重。2014年夏季于我科行左足踝皮疹組織病理檢查顯示，真皮淺中層小血管閉塞壞死，符合青斑樣血管病病理改變。予糖皮質激素30 mg/d，雷公藤多苷20 mg每日3 次，輔以雙嘧達莫及馬栗種子提取物片治療，皮疹逐漸愈合，糖皮質激素減量至5 mg/d，維持1 年，因月經紊亂等不良反應全部停藥。之后輾轉于血管外科及風濕科診治，按“變應性血管炎或過敏性紫癜”治療，以糖皮質激素為主，中藥為輔治療，皮疹反復發(fā)作。此次實驗室檢查顯示，紅細胞沉降率52 mm/1 h，白細胞介素6（IL?6）68.6 ng/L（＜ 5.9 ng/L），IL?1b 27.4 ng/L（＜ 5 ng/L），腫瘤壞死因子α（TNF?α）11.9 ng/L（＜ 8.1 ng/L）。血常規(guī)、補體 C3、C4 和IgG、IgM、IgA、類風濕因子、C 反應蛋白、抗PR3、抗GMB、抗MPO 抗體、抗核抗體、抗雙鏈 DNA 抗體、ENA 抗體、抗心磷脂抗體檢查均未見異常，凝血功能檢查未見異常，雙下肢動脈深靜脈彩超正常。診斷：特發(fā)性青斑樣血管病。予沙利度胺 50 mg 每日 2 次、秋水仙堿 0.5 mg 每日 2 次、利伐沙班10 mg/d。服藥1周左右癥狀明顯改善，潰瘍逐漸愈合，紅斑漸漸消退。9 月24 日復診時皮疹愈合，潰瘍處留下色素沉著性淺表瘢痕，網狀紅斑顏色變暗（圖2B）；復查血常規(guī)、紅細胞沉降率、肝腎功能、IL?6、IL?1b、TNF?α 均未見異常，凝血功能檢查亦未見異常；繼續(xù)予上述治療1 個月后患者自行停藥。11 月29 日復診未復發(fā)，病情穩(wěn)定，皮疹表現為色素沉著斑及細小線狀淺表白色萎縮性瘢痕（圖2C）。2019年6月24日電話隨訪，訴未復發(fā)。

圖2 例2患者聯合沙利度胺治療前后皮損表現 2A：2018年8 月20 日皮疹復發(fā)時，雙下肢及雙足背紅斑潰爛；2B：沙利度胺、秋水仙堿聯合利伐沙班治療1 個月后，皮疹愈合，潰瘍處留下色素沉著性淺表瘢痕，網狀紅斑顏色變暗；2C：停用所有藥物1個月后，病情穩(wěn)定，表現為色素沉著斑及細小線狀淺表白色萎縮性瘢痕

例3 女，21 歲，因雙小腿、足踝及足背反復紅斑、潰瘍、疼痛5年于2018年8月22日就診。皮疹初起時為網狀紅斑伴疼痛，紅斑處逐漸出現節(jié)段性疼痛性潰瘍，表面結黑痂，每于夏季皮損加重，疼痛劇烈時影響學習及日常生活。在多家醫(yī)院按“過敏性紫癜、血管炎”治療，先后使用糖皮質激素、免疫抑制劑、抗組胺藥物、中藥、血管擴張劑等，療效緩慢，皮疹周期性發(fā)作，近1 個月皮疹復發(fā)。皮膚科檢查：雙小腿遠端及足背網狀或葡萄藤狀紅斑、暗紅斑，伴有沿血管走向的節(jié)段性蟲噬樣潰瘍，表面壞死結黑痂（圖3A），潰瘍邊緣鮮紅且壓之不褪色，僅可見個別線狀排列的萎縮性瓷白色凹陷性瘢痕，皮疹壓痛明顯，部分不能觸碰，局部皮溫高但足背皮膚觸之稍涼；右踝內側皮損組織病理檢查顯示真皮淺層小血管廣泛閉塞，血管內血栓形成，管壁纖維素樣變性壞死；血常規(guī)示血小板372 × 109/L、白細胞計數及分類、紅細胞、血紅蛋白均正常；尿常規(guī)正常；補體C3、C4、IgG、IgA、IgM 水平均正常，血、尿固定蛋白電泳輕鏈測定未見異常；凝血功能檢查未見異常，抗核抗體、抗雙鏈DNA 抗體、ENA 抗體、抗心磷脂抗體均陰性，抗PR3、抗GMB、抗MPO 抗體水平正常。初步排除患者繼發(fā)自身免疫性疾病、炎癥性疾病、副球蛋白血癥等相關疾病，考慮特發(fā)性青斑樣血管病。予利伐沙班10 mg/d 口服，1 周后疼痛開始明顯減輕。9月17日復診皮疹顏色變暗，潰瘍愈合結痂（圖3B），無自發(fā)疼痛，壓痛不明顯。10 月22 日復診潰瘍完全愈合，留下網狀色素斑（圖3C），改為利伐沙班15 mg 隔日口服。11月19 日復診皮疹（圖 3D）穩(wěn)定予以停藥。2019 年 3 月18 日有少量新發(fā)紫癜紅斑，無明顯疼痛，予利伐沙班10 mg 隔日1次，病情穩(wěn)定。2019年5月29日復查凝血功能，除D-二聚體偏高（0.58 mg/L）外，其他凝血功能指標均未見異常。

圖3 例3 單用沙利度胺治療前后皮損表現 3A：皮疹復發(fā)時，雙小腿、足踝及足背可見紅斑、潰瘍、疼痛；3B：單用利伐沙班治療1 個月，皮疹顏色變暗，潰瘍愈合結痂；3C：治療2個月時潰瘍完全愈合，留下網狀色素斑；3D：治療3個月時皮疹穩(wěn)定，予以停藥

二、討論

由于發(fā)病機制不明，青斑樣血管病的治療比較困難。已有的治療經驗大部分基于病例報道或超說明書使用，療效不一。目前普遍認為青斑樣血管病是由各種原因導致的微循環(huán)血栓引起［3］，抗凝治療作為治療樞紐日益受到重視［2］。目前，低分子肝素因能有效預防血栓被用于青斑樣血管病的治療，且療效滿意［3］，但皮下注射的用藥途徑限制其廣泛而長期使用。用華法林時需要定期監(jiān)測INR（維持在2 ～ 3）［3］、凝血功能以調整治療劑量，警惕出血傾向［4］?？鼓幬锶缋ド嘲?、達比加群等彌補了上述藥物的不足，其中利伐沙班應用最廣泛，可通過直接可逆性綁定Xa 因子活性位點，同時抑制游離和結合的Xa因子［7］，且不需要輔因子如抗凝血酶Ⅲ發(fā)揮活性。它通過抑制凝血酶生成而作用于凝血級聯擴增階段，但對凝血酶誘導的血小板聚集功能無直接作用，不影響初級止血功能，無需監(jiān)測凝血功能。最早在 2013 年 Kerk 等［6］就使用利伐沙班成功治療 3 例 15 ～24 歲青斑樣血管病女性患者，病程最少3 年，藥物使用劑量10 mg/d，疼痛于1周內明顯減輕，1個月內明顯好轉，且維持治療1 年未見復發(fā)。德國一項多中心前瞻性二期臨床研究［8］采用視覺模擬評估法評價利伐沙班緩解青斑樣血管病患者的疼痛，20 例患者口服利伐沙班10 mg 每日2 次，治療12 周后疼痛評分顯著降低，紅斑和潰瘍等臨床癥狀明顯減少，患者生活質量顯著提高。

本文3 例患者病史1 ～6 年，實驗室檢查結合臨床表現基本排除自身免疫性、炎癥性及感染相關的基礎疾病，組織病理表現符合青斑樣血管病。3 例患者使用利伐沙班治療后均有顯著改善，例1和例2是在原有治療無效的基礎上聯合使用利伐沙班，例3單獨采用利伐沙班10 mg/d治療，均在1 周左右疼痛緩解、潰瘍開始愈合，1 個月內皮疹愈合。例1、例3 復發(fā)后，均予以利伐沙班10 mg 隔日單藥治療。后2例患者病情均得到控制，而例2 一直未復發(fā)。3 例患者利伐沙班治療前后凝血功能檢查均未見明顯異常?；颊呔硎纠ド嘲嗖徽摨熜н€是耐受性均優(yōu)于既往所有治療。

有文獻報道單藥抗凝治療青斑樣血管病的有效率達98%（62/63）［2］，利伐沙班或可作為青斑樣血管病的一線治療選擇。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突