單核細(xì)胞/HDL比值在心房顫動發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展

李澤雄　黃卓山　劉金來

通信作者簡介：劉金來，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院心內(nèi)科教授、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師、粵東醫(yī)院心內(nèi)科雙聘學(xué)科帶頭人?，F(xiàn)任歐洲心臟病學(xué)會高血壓委員會會員、中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會心血管病專業(yè)委員會雙心疾病專業(yè)組委員、廣東省康復(fù)醫(yī)學(xué)會第三屆理事會理事、廣東省康復(fù)醫(yī)學(xué)會心血管分會副會長、廣東省醫(yī)學(xué)會循證醫(yī)學(xué)分會副主任委員、廣東省健康管理學(xué)會心血管病學(xué)專業(yè)委員會副主任委員、廣東省老年保健協(xié)會心血管內(nèi)科委員會副主任委員、廣東省醫(yī)師協(xié)會心臟起搏及心電生理分會副主任委員、廣東省醫(yī)學(xué)會心臟起搏及心電生理學(xué)會常務(wù)委員、廣東省醫(yī)師協(xié)會高血壓醫(yī)師分會常務(wù)委員、廣東省精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)應(yīng)用學(xué)會高血壓分會常務(wù)委員、廣東省醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會高血壓學(xué)組成員、廣東省中醫(yī)藥學(xué)會絡(luò)病專業(yè)委員會第二屆委員會常務(wù)委員、廣東省健康科普專家、多本雜志的編委。主持和參與多項省部級科研課題。主編學(xué)術(shù)專著4部，參編5部，發(fā)表學(xué)術(shù)論文100余篇。

【摘要】心房顫動是一種以快速、無序心房電活動為特征的室上性快速性心律失常，可出現(xiàn)血栓栓塞、心力衰竭、心肌梗死、腎功能損害等并發(fā)癥，有較高致殘率及病死率。炎癥反應(yīng)在心房顫動的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用。單核細(xì)胞/HDL比值（MHR）是一個結(jié)合了炎癥和抗炎的炎性標(biāo)志物。大量研究表明單核細(xì)胞升高及HDL降低與心血管疾病具有一定的相關(guān)性。該文對MHR在心房顫動發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】心房顫動;單核細(xì)胞/高密度脂蛋白比值;單核細(xì)胞;高密度脂蛋白;單核細(xì)胞趨化蛋白-1

【Abstract】Atrial fibrillation is a kind of supraventricular tachyarrhythmia characterized by rapid and disordered atrial electrical activity， leading to thromboembolism， heart failure， myocardial infarction， renal damage and other complications with high disability rate and mortality rate. Inflammation plays a pivotal role in the incidence and development of atrial fibrillation. The monocyte to high-density lipoprotein ratio is an inflammatory marker that combines inflammatory and anti-inflammatory effects. Numerous studies have shown that increased monocyte count and decreased high-density lipoprotein level are correlated with the incidence and development of cardiovascular diseases. The purpose of this study is to review the research progress on the role MHR in the pathogenesis of atrial fibrillation.

【Key words】Atrial fibrillation;Monocyte to high-density lipoprotein ratio;Monocyte;

High-density lipoprotein;Monocyte chemoattractant protein-1

心房顫動的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜。目前研究顯示心房顫動的發(fā)病機(jī)制可能包括電生理、病理生理、基因等方面，而炎癥在心房顫動的發(fā)生發(fā)展中起到舉足輕重的作用。單核細(xì)胞/HDL比值（MHR）是一個結(jié)合了炎癥和抗炎的炎性標(biāo)志物。有部分臨床研究顯示其與心房顫動的發(fā)生及術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān)。該文對MHR在心房顫動發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、心房顫動發(fā)病機(jī)制

心房顫動是一種以快速、無序心房電活動為特征的室上性快速性心律失常，是臨床上常見的心律失常類型之一，占正常人群的0.4% ～ 1.0%、65歲以上人群的2% ～ 5%、80歲以上人群的8.8%，近年來全球心房顫動發(fā)病率逐年上升[1]。

臨床上心房顫動分為：陣發(fā)性心房顫動、持續(xù)性心房顫動、長期持續(xù)性心房顫動和永久性心房顫動。在心血管疾病中，心房顫動可出現(xiàn)腦卒中、血栓栓塞、心力衰竭、心肌梗死、認(rèn)知功能下降、癡呆、腎損傷等并發(fā)癥，嚴(yán)重威脅人類生存及健康，有較高致殘率及病死率。心房顫動發(fā)病機(jī)制包括以下幾個方面。

1. 電生理機(jī)制方面

心房顫動的發(fā)生需要觸發(fā)及維持機(jī)制。目前公認(rèn)的觸發(fā)機(jī)制是肺靜脈、上腔靜脈近端、馬歇爾韌帶或左右心房的其他部分肌袖內(nèi)具有異常自律性起搏細(xì)胞，形成異位興奮灶，發(fā)放快速沖動導(dǎo)致心房顫動的發(fā)生[2]。這也是肺靜脈隔離及環(huán)肺靜脈消融術(shù)治療心房顫動的理論基礎(chǔ)[3]。心房顫動的維持機(jī)制有以下4個假說：①多發(fā)子波折返;②局灶激動;③轉(zhuǎn)子樣激動學(xué)說;④心房顫動巢學(xué)說。

2. 病理生理學(xué)方面

心房重構(gòu)、炎性反應(yīng)、遺傳學(xué)、自主神經(jīng)及心外膜脂肪浸潤均在心房顫動發(fā)生發(fā)展中起重要作用。心房重構(gòu)早期表現(xiàn)為電重構(gòu)，即離子通道的改變。后期表現(xiàn)為結(jié)構(gòu)重構(gòu)，包括心肌細(xì)胞及心肌間質(zhì)的變化。炎癥反應(yīng)引起心房顫動的啟動，而心房顫動又導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，從而促進(jìn)心房顫動的維持。炎癥反應(yīng)導(dǎo)致炎癥浸潤、心肌細(xì)胞壞死和纖維化，進(jìn)一步引起心房電重構(gòu)及結(jié)構(gòu)重構(gòu)，從而促使心房顫動的發(fā)生和持續(xù)。目前研究顯示多種炎癥因子可能與心房顫動相關(guān)：①作為心血管疾病全身炎癥的敏感生物標(biāo)志物，CRP與心房顫動有著千絲萬縷的聯(lián)系。在心房顫動的啟動和維持過程中，CRP聚集在心房組織中，激活補(bǔ)體系統(tǒng)并誘發(fā)炎癥。與磷脂酰膽堿結(jié)合生成長鏈酰基肉堿和溶血磷脂酰膽堿，進(jìn)而影響跨膜離子轉(zhuǎn)運(yùn)，導(dǎo)致細(xì)胞膜功能障礙，引起心房電重構(gòu)[4]。

②IL-6是一種促炎細(xì)胞因子，參與合成CRP等急性期蛋白。在心臟甚至全身的炎癥反應(yīng)中，IL-6升高，下調(diào)心肌細(xì)胞連接蛋白表達(dá)，迅速誘導(dǎo)心房電重構(gòu)[5]。③TNF-α是由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞合成的一種多效性促炎分子，可能通過降低心房肌細(xì)胞的電流密度，從而降低通道功能，導(dǎo)致通道蛋白表達(dá)下調(diào)，引起心房電重構(gòu)[6]。④內(nèi)皮素-1是心血管活動的重要調(diào)節(jié)因子之一。相關(guān)研究顯示，心房顫動患者心房細(xì)胞TRPC1通道及內(nèi)皮素-1A型受體表達(dá)上調(diào)。在蛋白激酶C的作用下，內(nèi)皮素-1激活TRPC1通道，參與心房顫動電重構(gòu)[7]。⑤基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-7可降解連接蛋白43抑制心房正常傳導(dǎo)，導(dǎo)致心律失常[8]。此外，可能參與心房顫動發(fā)生相關(guān)的炎癥因子包括IL-2、IL-8、IL-18、MMP-2、MMP-9等。

3. 基因方面

近年來已通過連鎖分析、候選基因分析、二代測序等生物信息學(xué)手段篩選出了多個與心房顫動相關(guān)的基因：①離子通道基因，研究發(fā)現(xiàn)KCNQ1、KCNE2、KCNH2、KCNJ2、KCNA5等基因的突變可導(dǎo)致鉀離子通道功能異常。功能獲得性突變會縮短有效不應(yīng)期，功能喪失性突變會延長心房動作電位時限，這兩種情況均可改變心臟復(fù)極時間，引起心房顫動[9]。SCN5A、SCN1B、SCN2B、SCN3B、SCN4B、SCN10A等基因的突變可影響鈉離子通道功能[10-11]。功能獲得性突變可引起細(xì)胞興奮性增高，進(jìn)而導(dǎo)致異位起搏點(diǎn)興奮。功能喪失性突變可縮短有效不應(yīng)期及減慢傳導(dǎo)，兩者均可導(dǎo)致心房顫動發(fā)生。②細(xì)胞縫隙連接蛋白基因，相鄰的心肌細(xì)胞通過縫隙連接蛋白相互連接，實(shí)現(xiàn)細(xì)胞間的離子交流，使心肌細(xì)胞協(xié)調(diào)一致，成為一個整體，有序地去極化。心臟表達(dá)最多的是CX40、CX43兩種連接蛋白。與其相關(guān)的P88S、A96S、I75F基因突變，會導(dǎo)致連接蛋白減少或功能異常，抑制心房正常傳導(dǎo)，導(dǎo)致心律失常[12]。③轉(zhuǎn)錄因子基因，GATA4參與心臟的發(fā)育生長，與GATA5和GATA6基因協(xié)同作用，參與心內(nèi)膜墊、心室流出道、房間隔、室間隔等心臟結(jié)構(gòu)的形成。GATA4基因突變一方面可抑制竇房結(jié)基因表達(dá)，引起竇房結(jié)自律性降低。另一方面，通過抑制肺靜脈血管周圍的心肌細(xì)胞連接蛋白CX40的表達(dá)，引起HCN4的表達(dá)增加，導(dǎo)致心臟發(fā)生異位起搏，進(jìn)而引起心房顫動[13]。此外，轉(zhuǎn)錄因子PITX2、ZFHX3、PRRX1、TBX5基因突變也與心房顫動發(fā)生相關(guān)。④心房鈉尿肽基因，相關(guān)研究顯示NPPA基因突變引起Na+、K+、Ca2+離子通道重塑，為心房顫動的發(fā)生提供一個電生理基礎(chǔ)[14]。

二、MHR與心房顫動

單核細(xì)胞生成于骨髓，屬于白細(xì)胞的一種。其主要功能為：吞噬并殺滅某些細(xì)菌;吞噬紅細(xì)胞;在免疫反應(yīng)的初期，可把所攜帶的抗原決定簇轉(zhuǎn)交給淋巴細(xì)胞，促使淋巴細(xì)胞發(fā)揮免疫活性。單核細(xì)胞不僅具有吞噬作用，還參與免疫作用。機(jī)體炎癥反應(yīng)時，單核細(xì)胞可迅速聚集，發(fā)揮吞噬功能。與血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、心肌細(xì)胞等共同分泌單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）。MCP-1反過來誘導(dǎo)單核細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附分子，促進(jìn)IL-1、IL-6、TNF-α等的釋放，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)。MCP-1可通過調(diào)節(jié)其他炎癥因子的產(chǎn)生與釋放，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的進(jìn)展[15]。而炎癥在心房顫動的啟動和維持中發(fā)揮重要作用。因此，單核細(xì)胞與心房顫動可能存在一定的相關(guān)性。

單核細(xì)胞分泌的TNF-α、IL-1、IL-6等炎癥因子可引起心房電重構(gòu)，如上文所述，IL-6升高引起心肌細(xì)胞連接蛋白表達(dá)下調(diào)[5]。TNF-α通過降低心房肌細(xì)胞的電流密度，從而降低通道功能，導(dǎo)致通道蛋白表達(dá)下調(diào)，兩者均可引起心房電重構(gòu)[6]。單核細(xì)胞釋放的MCP-1與ICAM-1協(xié)同作用，招募巨噬細(xì)胞，激活心肌纖維化的級聯(lián)反應(yīng)。巨噬細(xì)胞分泌TGF-β及促纖維細(xì)胞因子，促進(jìn)纖維母細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榧〕衫w維細(xì)胞，兩者進(jìn)一步分泌TGF-β及促纖維細(xì)胞因子，持續(xù)形成纖維組織[16-17]。心肌纖維化導(dǎo)致心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)，是心房顫動發(fā)生及維持的基礎(chǔ)。MCP-1與CCR2結(jié)合誘導(dǎo)出一種新的轉(zhuǎn)錄因子單核細(xì)胞趨化蛋白誘導(dǎo)蛋白（MCPIP），其可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡蛋白酶的激活、細(xì)胞色素C的釋放、活性氧的產(chǎn)生，進(jìn)而引起心肌細(xì)胞凋亡導(dǎo)致結(jié)構(gòu)重構(gòu)[18]。Zhang等[19]通過比較老年心房顫動患者、成年心房顫動患者、老年非心房顫動患者及成年非心房顫動患者，發(fā)現(xiàn)老年心房顫動患者M(jìn)CPIP表達(dá)明顯高于其他患者，且MCPIP的表達(dá)與纖維化指標(biāo)Ⅲ型前膠原N端肽（PⅢNP）、Ⅰ型前膠原C端肽呈正相關(guān)，進(jìn)一步說明MCPIP促進(jìn)心房心肌纖維化，進(jìn)而誘發(fā)心房顫動。Aoki等[20]切除實(shí)驗小鼠5/6的腎組織，分為5/6Nx+AST120組及5/6Nx+VEH組。在電鏡下觀察，5/6Nx+AST120組小鼠左房未見單核細(xì)胞浸潤，而5/6Nx+VEH組小鼠左房可見單核細(xì)胞浸潤。與5/6Nx+VEH相比，5/6Nx+AST120組心房顫動發(fā)生率顯著降低。該實(shí)驗進(jìn)一步說明了單核細(xì)胞與心房顫動存在一定的相關(guān)性，同時也給我們提供了心房顫動治療的新思路。

HDL是唯一與動脈粥樣硬化呈負(fù)相關(guān)的脂蛋白。目前已知HDL可以從組織中移出膽固醇，降低組織中的膽固醇含量。還具有促進(jìn)一氧化氮合成增加、清除氧自由基、促進(jìn)纖維蛋白溶解及抗炎等作用[21]。對單核細(xì)胞的拮抗作用是其發(fā)揮抗炎作用的一部分。HDL通過降低單核細(xì)胞纖維狀肌動蛋白來限制細(xì)胞骨架的變化，從而抑制細(xì)胞的遷移，以此減弱MCP-1的趨化誘導(dǎo)作用，減少炎癥組織中單核細(xì)胞的浸潤，減輕炎癥反應(yīng)[22-24]。

還可通過降低單核細(xì)胞整合素CD11b的活化，起到預(yù)防和逆轉(zhuǎn)單核細(xì)胞活化的作用[22]。

MHR是一個結(jié)合了炎癥及抗炎的炎性標(biāo)志物，被證實(shí)與多種心血管疾病相關(guān)。目前關(guān)于MHR與心房顫動的研究較少。Canpolat等[25]的研究納入402例心房顫動患者，行球囊導(dǎo)管肺靜脈隔離消融術(shù)，術(shù)后平均隨訪時間為（20.6±6.0）個月。根據(jù)其術(shù)前MHR值四分位數(shù)分為4組，心房顫動復(fù)發(fā)率在最低到最高的4組分別是7.1%、6.9%、15.8%和65.0%（P < 0.01）。隨后的多因素Cox比例風(fēng)險回歸分析表明MHR術(shù)后心房顫動復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測因子。受試者工作特征（ROC）曲線下面積為0.853，最佳截點(diǎn)值為11.48。Satilmis等[26]的研究納入203例因病竇綜合征而植入雙起搏器的患者，隨訪6個月，根據(jù)是否發(fā)生無癥狀性心房顫動分為存在AHRE組及無AHRE組，2組MHR值的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，多因素Cox比例風(fēng)險回歸分析表明MHR是雙起搏器植入術(shù)后發(fā)生無癥狀性心房顫動的獨(dú)立預(yù)測因子。Tekkesin等[27]的研究納入311例接受冠狀動脈搭橋術(shù)患者，分為術(shù)后心房顫動組[POAF（+）]及術(shù)后非心房顫動組[POAF（-）]，2組MHR值的差異有統(tǒng)計學(xué)意義。多因素Cox比例風(fēng)險回歸分析表明MHR是冠狀動脈搭橋術(shù)后心房顫動的獨(dú)立預(yù)測因子。ROC曲線下面積為0.844，最佳截點(diǎn)值為8.55。Ulus等[28]的研究顯示MHR是老年ACS患者PCI術(shù)后新發(fā)心房顫動的預(yù)測因子。Karata?等[29]的研究顯示MHR是ST段抬高型心肌梗死患者心房顫動的預(yù)測因素。Saskin等[30]的研究顯示MHR是冠狀動脈搭橋術(shù)后心房顫動的獨(dú)立預(yù)測因子。

三、總 結(jié)

心房顫動的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，包括電生理機(jī)制、病理生理機(jī)制及基因等方面[31]。而炎癥反應(yīng)在心房顫動的發(fā)生發(fā)展中至關(guān)重要。炎癥作用下，單核細(xì)胞聚集，釋放炎癥因子、促纖維因子，引起心肌細(xì)胞纖維化、凋亡，進(jìn)而引起心臟電重構(gòu)、結(jié)構(gòu)重構(gòu)，導(dǎo)致心房顫動的發(fā)生。HDL通過抑制單核細(xì)胞的遷移及活化，發(fā)揮抗炎作用。MHR是一個結(jié)合了炎癥及抗炎的炎性標(biāo)志物，被證實(shí)與心血管疾病密切相關(guān)。目前關(guān)于MHR與心房顫動的臨床研究較少，仍需要更多的研究提供支持。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2019-10-12）

（本文編輯：楊江瑜）