子癇前期危險因素分析及血清25-(OH)D、PLGF及NF-κB檢測的診斷價值

李娟　石國素　楊瑞冰　劉慧麗　姚莉蕓

摘 要

目的：探討子癇前期（PE）發(fā)生的危險因素及血清25羥基維生素D（25-（OH）D）、胎盤生長因子（PLGF）、核轉(zhuǎn)錄因子κB（NF-κB）檢測對子癇前期的診斷價值。方法：選取2018年1月至2018年9月本院290例妊娠孕婦為研究對象，其中51例子癇前期孕婦為PE組，63例妊娠高血壓患者為妊娠高血壓組，176例健康孕婦為正常妊娠組。收集各組孕婦臨床資料，檢測血25-（OH）D、PLGF及NF-κB水平;探討子癇前期發(fā)生的危險因素，分析血25-（OH）D、PLGF及NF-κB檢測對PE的診斷價值。結(jié)果：PE組患者年齡、孕期體重增長量、高血壓病史、神經(jīng)精神類疾病史及血清NF-κB水平均顯著高于正常妊娠組和妊娠高血壓組（P<0.05），PE組患者血清25-（OH）D、PLGF水平低于正常妊娠組和妊娠高血壓組（P<0.05）。年齡、孕期體重增長量、高血壓病史、血清NF-κB水平升高及血清25-（OH）D、PLGF低表達是誘發(fā)PE的獨立危險因素（P<0.05）。血25-（OH）D、PLGF及NF-κB診斷PE的ROC曲線下面積分別為0.807、0.823、0.877，診斷靈敏度為74.5%、70.6%、76.5%，特異度為73.2%、77.0%、81.6%。結(jié)論：PE的發(fā)生與孕婦年齡、孕期體重增長量、高血壓病史及血清25-（OH）D、PLGF及NF-κB水平有關(guān)，檢測血清25-（OH）D、PLGF及NF-κB水平對PE臨床診斷具有一定價值。

關(guān)鍵詞

子癇前期;危險因素;25羥基維生素D;胎盤生長因子;核轉(zhuǎn)錄因子κB

中圖分類號： R714.244;R446.1 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼： A

DOI：10.19694/j.cnki.issn2095-2457.2020.05.054

子癇前期（PE）是妊娠期孕婦的特有疾病，發(fā)生率約為2.3%-7.6%，多表現(xiàn)為高血壓、蛋白尿、水腫等，不僅會影響胎兒生長發(fā)育，也會對孕婦造成嚴重影響[1]。PE的發(fā)病機制復(fù)雜，早期預(yù)測和及早診治對改善母嬰結(jié)局具有重要意義。目前，臨床上尚無準確有效的指標用于PE的早期診斷，若患者出現(xiàn)明顯癥狀后才開始治療，往往預(yù)后較差[2]。25羥基維生素D（25-（OH）D）是維生素D在人體內(nèi)存在的活性形式，具有調(diào)節(jié)機體免疫和促進細胞增殖分化的作用。有研究[3]表明，25-（OH）D缺乏與原發(fā)性高血壓的發(fā)生有關(guān)，但其與PE發(fā)生的相關(guān)性尚不清楚。胎盤生長因子（PLGF）屬于血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）家族成員，具有促進胎盤血管及滋養(yǎng)細胞發(fā)育的作用[4]。核轉(zhuǎn)錄因子κB（NF-κB）是一種前炎癥介質(zhì)轉(zhuǎn)錄因子，廣泛存在于機體各細胞中，能夠調(diào)控機體炎癥反應(yīng)、啟動免疫應(yīng)答，參與PE的發(fā)生和發(fā)展過程[5]。本研究選取2018年1月至2018年9月本院51例PE孕婦、63例妊娠高血壓孕婦及176例健康孕婦為研究對象，分析影響PE發(fā)生的危險因素，探索血清25-（OH）D、PLGF及NF-κB檢測在PE診斷中的應(yīng)用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月至2018年9月本院婦產(chǎn)科建檔產(chǎn)檢的51例子癇前期孕婦為PE組，年齡22-37歲，平均（29.91±4.16）歲;產(chǎn)次：初產(chǎn)婦35例，經(jīng)產(chǎn)婦16例;高血壓病史18例，神經(jīng)精神類疾病史18例。選取同期63例妊娠高血壓患者為妊娠高血壓組，年齡21-35歲，平均（27.93±3.41）歲;產(chǎn)次：初產(chǎn)婦35例，經(jīng)產(chǎn)婦18例;高血壓病史13例，神經(jīng)精神類疾病史10例。由同期建檔產(chǎn)檢孕婦中隨機選取176例健康妊娠孕婦為正常妊娠組，年齡22-35歲，平均（27.22±3.58）歲;產(chǎn)次：初產(chǎn)婦136例，經(jīng)產(chǎn)婦40例;高血壓病史11例，神經(jīng)精神類疾病史14例。

納入標準：①年齡>18歲;②單胎妊娠，妊娠期28-34周;③符合子癇前期及妊娠高血壓相關(guān)診斷標準[6-7];④無重要臟器受累，無胎兒異常;⑤病理資料完整，自愿參加研究;⑥研究資料經(jīng)醫(yī)學(xué)委員會審核批準。

排除標準：①合并其他妊娠并發(fā)癥者;②心、肺、腎、肝等重要臟器功能不全者;③患有感染性疾病、心腦血管疾病、惡性腫瘤患者;④不配合醫(yī)護人員完成研究者;⑤胎兒畸形或染色體異常者。

1.2 研究方法

①收集孕婦年齡、孕前體重指數(shù)（BMI）、產(chǎn)次、孕期體重增長量、居住地、高血壓病史、神經(jīng)精神類疾病史等一般資料;②采集孕婦28-34周體檢時空腹外周血5mL，低速低溫（4℃，3000r/min）離心10min，取血清備用;③應(yīng)用全自動免疫分析儀（C702，羅氏）檢測血清25-（OH）D水平，檢測試劑購于北京普邁德公司;采用酶聯(lián)免疫試驗（ELISA）法檢測血清PLGF、NF-κB水平，試劑盒購于武漢菲恩生物公司和上海酶聯(lián)生物公司。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS19.0軟件分析，計量資料用±s表示，組間采用t檢驗或單因素方差分析;計數(shù)資料用%表示，采用χ2檢驗;采用Logistic回歸進行多因素分析，探索影響子癇前期發(fā)生的獨立危險因素;繪制受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）分析血清25-（OH）D、PLGF及NF-κB檢測對子癇前期的診斷價值;P<0.05為差異有顯著性。

2 結(jié)果

2.1 各組孕婦臨床特征比較

PE組患者年齡、孕期體重增長量、高血壓病史、神經(jīng)精神類疾病史及血清NF-κB水平均顯著高于正常妊娠組和妊娠高血壓組（P<0.05），PE組患者血清25-（OH）D、PLGF水平低于正常妊娠組和妊娠高血壓組（P<0.05）;而三組孕婦孕前BMI、產(chǎn)次和居住地比較，差異無顯著性（P>0.05）。見表1。

2.2 子癇前期危險因素Logistic回歸分析

以患者是否發(fā)生PE為因變量，以組間存在顯著差異的年齡、孕期體重增長量、高血壓病史、神經(jīng)精神類疾病史、血清25-（OH）D、PLGF及NF-κB水平為自變量進行Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，年齡、孕期體重增長量、高血壓病史、血清NF-κB水平升高是PE發(fā)病的危險因素（P<0.05），血清25-（OH）D、PLGF高表達是避免PE的保護因素（P<0.05）。見表2。

2.3 血清25-（OH）D、PLGF及NF-κB檢測對PE的診斷價值

以PE組為陽性組，正常妊娠組和妊娠高血壓組為陰性組，繪制ROC曲線。血清25-（OH）D檢測的AUC為0.807（95%CI：0.735-0.878），以25-（OH）D>18.82 ng/mL為臨界值，其診斷靈敏度為74.5%，特異度為73.2%;PLGF檢測的AUC為0.823（95%CI：0.762-0.885），以PLGF >257.39 pg/mL為臨界值，其診斷靈敏度為70.6%，特異度為77.0%;NF-κB檢測的AUC為0.877（95%CI：0.823-0.930），以NF-κB >184.69ng/mL為臨界值，其診斷靈敏度為76.5%，特異度為81.6%。見表3。

3 討論

PE是妊娠期常見合并癥，隨著孕期增加，PE患者病情呈加重趨勢，當胎盤娩出后，病情可迅速緩解和控制[8]。PE可導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)窘迫、發(fā)育遲緩、胎盤早剝等，而且會造成孕婦產(chǎn)后出血、肝腎衰竭等并發(fā)癥，極大增加了不良妊娠結(jié)局和威脅母嬰安全[9]。目前，對于PE的發(fā)病機制尚不清楚，其發(fā)病原因受多方面因素影響，認識和預(yù)防PE發(fā)病相關(guān)因素，尋找準確有效的早期診斷指標對控制疾病發(fā)展，改善母嬰結(jié)局具有重要意義[10]。本研究觀察290例孕婦臨床特征發(fā)現(xiàn)，PE組孕婦在年齡、孕期體重增長量、高血壓病史、神經(jīng)精神類疾病史方面與正常妊娠組和妊娠高血壓組存在明顯差異;Logistic回歸分析顯示，年齡、孕期體重增長量、高血壓病史是導(dǎo)致PE發(fā)病的獨立危險因素。分析其原因為：

①年齡因素，25-28歲是女性腎盂和內(nèi)分泌功能最佳時期，之后隨著年齡增加，血管收縮和舒張功能衰退，容易發(fā)生血管痙攣，故而高齡孕婦容易誘發(fā)PE;②孕期體重增長過多可能造成內(nèi)分泌紊亂，增加心肌負擔，引起血小板凝集、血管收縮等，導(dǎo)致血壓逐步升高;③高血壓病史患者血管內(nèi)皮存在一定損傷，血管收縮和舒張存在異常，妊娠期機體內(nèi)分泌功能改變，對各類刺激的敏感性增加，極易產(chǎn)生過度反應(yīng)誘發(fā)PH。

PE的發(fā)病機制研究一直是產(chǎn)科領(lǐng)域的熱點，目前關(guān)于PE病因?qū)W說包括營養(yǎng)缺乏、血管內(nèi)皮損傷學(xué)說、炎癥免疫過度學(xué)說等[11-12]。孕婦在孕期應(yīng)攝入充足營養(yǎng)以滿足自身和胎兒生長發(fā)育需求，維生素D是在正常妊娠過程中起重要作用[13]。維生素D與妊娠糖尿病、肥胖等妊娠期疾病密切相關(guān)，維生素D缺乏會影響胎兒骨骼發(fā)育，也會增加先兆性流產(chǎn)、產(chǎn)褥期感染等風險。25-（OH）D是體內(nèi)維生素D的主要儲存和利用形式，是評價體內(nèi)維生素D是否缺乏的最佳指標。PE的發(fā)生與胎盤淺著床存在一定關(guān)系，孕婦血中PLGF主要由胎盤滋養(yǎng)細胞所表達，通過調(diào)節(jié)胎盤內(nèi)皮功能和促進血管內(nèi)皮增殖，從而為胎盤著床和正常發(fā)育提供充足血供[14]。炎癥反應(yīng)在PE病理過程中的作用已被廣泛關(guān)注，NF-κB多種炎癥因子轉(zhuǎn)錄的激活因子，在炎癥因子表達過程中發(fā)揮樞紐作用，通過啟動和調(diào)控免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)，參與多種疾病的病理過程[15]。本研究發(fā)現(xiàn)，PE組患者血清25-（OH）D、PLGF顯著低于正常妊娠組和妊娠高血壓組，血清NF-κB水平則高于正常妊娠組和妊娠高血壓組;Logistic回歸分析顯示，除年齡、孕期體重增長量、高血壓病史外，血清25-（OH）D、PLGF及NF-κB的表達水平同樣是影響孕婦發(fā)生PE的獨立危險因素。25-（OH）D缺乏會激活血管緊張素系統(tǒng)，促進甲狀腺激素分泌，導(dǎo)致血管柔韌性改變和血管肥厚，誘發(fā)動脈粥樣硬化，進而造成血栓性病變和高血壓[16]。PLGF具有強烈促血管生成作用，其表達量降低會引起胎盤血管再生障礙，影響胎盤正常血供，繼發(fā)PE[17]。NF-κB能夠通過促進炎癥介質(zhì)的表達和釋放，造成血管狹窄和血管內(nèi)皮損傷，引起PE的各種病理改變[18]。

PE患者根據(jù)發(fā)病時間不同分為早發(fā)型（孕34周前）和晚發(fā)型（孕34周后），其中早發(fā)型PE與胎盤受累存在密切聯(lián)系，是導(dǎo)致不良母嬰結(jié)局的重要原因[19]。本研究選擇早發(fā)型PE患者為研究對象，以期更為有效地提高孕婦及胎兒安全，研究發(fā)現(xiàn)，PE組孕婦在孕28-34周時血清25-（OH）D、PLGF及NF-κB水平已明顯提高，故而三項血液指標的改變時間可能早于PE的發(fā)生，血清25-（OH）D、PLGF及NF-κB可作為早期診斷PE的參考指標。ROC曲線分析顯示，血清25-（OH）D、PLGF及NF-κB檢測對PE早期診斷的ROC曲線下面積分別為0.807、0823、0.877，三者最佳臨界值分別為25-（OH）D>18.82ng/mL、PLGF>257.39pg/mL、NF-κB>184.69ng/mL，提示血清25-（OH）D、PLGF及NF-κB檢測對PE的早期診斷具有較高臨床應(yīng)用價值，當檢測指標偏離臨界值時孕婦可能會繼發(fā)PE，應(yīng)給予積極預(yù)防和及早干預(yù)治療。

綜上所述，PE的發(fā)生與孕婦年齡、孕期體重增長量、高血壓病史及血清25-（OH）D、PLGF、NF-κB表達情況有關(guān)，檢測血清25-（OH）D、PLGF及NF-κB水平對早期診斷PE的發(fā)生具有一定參考價值。

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