Logistic回歸和ROC曲線評價脂肪和炎性細(xì)胞因子對妊娠期糖尿病診斷價值 ?

陳國棟

【摘要】 目的：通過Logistic回歸及ROC曲線評價脂肪和炎性細(xì)胞因子對妊娠期糖尿病的診斷價值。方法：選取筆者所在醫(yī)院確診的妊娠期糖尿病孕婦35例作為觀察組和35例非糖尿病孕婦作為對照組，檢測兩組孕婦血清中脂肪細(xì)胞因子（脂聯(lián)素、瘦素、視黃醇結(jié)合蛋白-4、內(nèi)脂素等）及炎性細(xì)胞因子（CRP、TNF-α、IL-6、IL-1β、IL-8、IL-10等），比較兩組孕婦的血清脂肪和炎性細(xì)胞因子水平，采用Logistic回歸分析篩選出妊娠期糖尿病的獨立危險脂肪和炎性細(xì)胞因子，采用ROC曲線評價各指標(biāo)的診斷價值。結(jié)果：兩組患者的視黃醇結(jié)合蛋白-4及CRP差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），而脂聯(lián)素、瘦素、內(nèi)脂素、TNF-α、IL-6、IL-1β、IL-8、IL-10等細(xì)胞因子之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;進(jìn)一步行二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，瘦素（OR=2.234，95%CI=1.041，8.708）、脂聯(lián)素（OR=3.422，95%CI=1.045，11.530）、IL-6（OR=2.139，95%CI=1.037，7.523）、IL-10（OR=1.177，95%CI=1.033，6.586）是妊娠糖尿病的獨立預(yù)測因子;建立預(yù)測模型，預(yù)測模型的AUC（0.897）顯著高于其他單一指標(biāo)（脂聯(lián)素、IL-6、IL-10、瘦素分別為0.614、0.659、0.675、0.701）。結(jié)論：聯(lián)合瘦素、脂聯(lián)素、IL-6及IL-10的綜合指標(biāo)對于診斷妊娠期糖尿病有重要臨床價值，應(yīng)當(dāng)臨床廣泛使用。

【關(guān)鍵詞】 Logistic回歸 ROC曲線 脂肪細(xì)胞因子 炎性細(xì)胞因子 妊娠期糖尿病

[Abstract] Objective： To evaluate the diagnostic value of fat and inflammatory cytokines for gestational diabetes mellitus by Logistic regression and ROC curve. Method： A total of 35 cases of gestational diabetes mellitus diagnosed in our hospital were selected as the observation group and 35 non-diabetic pregnant women as the control group. The serum adipocytokines （adiponectin， leptin and retinol binding protein-4， visfatin， etc.） and inflammatory cytokines （CRP， TNF-α， IL-6， IL-1β， IL-8， IL-10， etc.） were detected in the two groups and comparing serum fat and inflammatory cytokine levels in both groups of pregnant women. Logistic regression analysis was used to screen out independent risk fat and inflammatory cytokines in gestational diabetes. The diagnostic value of each index was evaluated by ROC curve. Result： There were no significant difference between retinol binding protein-4 and CRP in the two groups （P>0.05）， while there were significant differences between IL-8， IL-10， adiponectin， leptin， visfatin， TNF-α， IL-6， IL-1β， and other cytokines in two groups （P<0.05）. Further binary Logistic regression analysis showed that leptin （OR=2.234， 95% CI=1.041， 8.708）， adiponectin （OR=3.422， 95% CI=1.045， 11.530）， IL-6 （OR=2.139， 95% CI=1.037， 7.523）， IL-10 （OR=1.177， 95% CI=1.033， 6.586） were independent predictor of gestational diabetes. A predictive model was established. The AUC of model （0.897） was overtop than any of other risk factors （the AUC of adiponectin， leptin， IL-6， IL-10 was 0.614， 0.659， 0.675， 0.701 respectively）. Conclusion： The combination of leptin， adiponectin， IL-6 and IL-10 has important clinical value for the diagnosis of gestational diabetes and should be widely used clinically.

妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）是一種妊娠期常見并發(fā)癥，國內(nèi)外孕產(chǎn)婦中發(fā)生率達(dá)1%～14%[1]。妊娠期糖尿病往往會增加妊娠期高血壓疾病、胎兒缺氧、羊水過多及宮內(nèi)感染的發(fā)生概率，對孕產(chǎn)婦及胎兒的健康造成不利影響[2]。故臨床上對于早期診斷妊娠期糖尿病并進(jìn)行干預(yù)有重要意義。隨著脂肪細(xì)胞因子及炎性細(xì)胞因子研究的不斷深入，越來越多的證據(jù)表明，其與GDM的發(fā)病有明顯關(guān)聯(lián)，可能在GDM發(fā)病的病理生理過程中起到重要作用[3-4]。因此，本文旨在通過Logistic回歸及ROC曲線探究多細(xì)胞因子預(yù)測妊娠期糖尿病的診斷價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：所有妊娠期糖尿病孕婦均根據(jù)文獻(xiàn)[5]2011年美國糖尿病協(xié)會（American diabetes association，ADA）制定的GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)：空腹靜脈血漿血糖（FPG）≥5.1 mmol/L和/或餐后1 h靜脈血漿血糖≥10.0 mmol/L和/或餐后2 h靜脈血漿血糖≥8.5 mmol/L;所有孕婦均為單胎妊娠。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）妊娠前已患糖尿病;（2）合并妊娠其他合并癥，如妊娠期高血壓等（3）合并急慢性感染、肝腎功能損傷、內(nèi)分泌及自身免疫系統(tǒng)疾病孕產(chǎn)婦。本研究選取2017年6月-2019年6月筆者所在醫(yī)院產(chǎn)科收治的妊娠期糖尿病孕婦35例作為GDM組;同期收治的正常孕婦35例為非GDM組。兩組孕婦的一般資料對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。所有入組患者均簽署知情同意書，本研究經(jīng)筆者所在醫(yī)院倫理委員會審議通過后實施。

1.2 方法

所有孕產(chǎn)婦均在入組后第2天清晨抽取空腹靜脈血樣本。采用全自動生化分析儀（日本東芝Tha-120）測定C反應(yīng)蛋白;采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA法）測定血清脂聯(lián)素、瘦素、視黃醇結(jié)合蛋白-4、內(nèi)脂素、TNF-α、IL-6、IL-1β、IL-8、IL-10等細(xì)胞因子。ELISA試劑盒購于美國RD公司。

單因素分析比較兩組孕婦的血清脂肪和炎性細(xì)胞因子水平，采用Logistic回歸分析篩選出妊娠期糖尿病的獨立危險細(xì)胞因子;聯(lián)合獨立危險因子建立預(yù)測模型，采用ROC曲線評價各指標(biāo)的診斷價值。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

數(shù)據(jù)采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行整理分析，計數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用字2檢驗;計量資料采用（x±s）來表示，組間比較采用t檢驗，檢驗標(biāo)準(zhǔn)為α=0.05;應(yīng)用Logistic回歸方程篩選獨立危險因子，檢驗標(biāo)準(zhǔn)為α=0.1，采用ROC曲線評價預(yù)測模型。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組孕婦各細(xì)胞因子單因素分析

兩組孕婦的視黃醇結(jié)合蛋白-4及CRP之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），而脂聯(lián)素、瘦素、內(nèi)脂素、TNF-α、IL-6、IL-1β、IL-8、IL-10等細(xì)胞因子之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.2 二元Logistic回歸分析及ROC曲線評價

對上述結(jié)果中有顯著差異的細(xì)胞因子進(jìn)一步行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，瘦素、脂聯(lián)素、IL-6、IL-10是妊娠糖尿病的獨立預(yù)測因子，見表3。預(yù)測模型對于妊娠期糖尿病有較好的預(yù)測準(zhǔn)確性，預(yù)測價值明顯高于單一危險因子，預(yù)測模型曲線下面積（AUC）高達(dá)0.897，顯著高于其他單一預(yù)測因素（脂聯(lián)素、IL-6、IL-10、瘦素分別為0.614、0.659、0.675、0.701），見圖1。

3 討論

孕產(chǎn)婦在妊娠期間發(fā)病的糖尿病，稱為妊娠期糖尿?。℅DM）。事實上，絕大多數(shù)GDM患者的糖代謝異常在產(chǎn)后均能恢復(fù)正常，但是未來發(fā)生2型糖尿病的風(fēng)險要顯著高于那些非GDM產(chǎn)婦。雖然目前GDM的具體發(fā)病機(jī)制仍未闡明，但妊娠中晚期時，孕婦體內(nèi)的雌激素、皮質(zhì)醇、胎盤生成素等抗胰島素樣物質(zhì)增加造成其對胰島素的敏感性不斷下降，同時代謝水平的改變造成外周組織胰島素抵抗增加，可能是GDM發(fā)病的主要原因[6]。

本研究通過單因素分析比較兩組孕婦的血清脂肪和炎性細(xì)胞因子水平，采用Logistic回歸分析篩選出妊娠期糖尿病的獨立危險細(xì)胞因子，結(jié)果顯示，瘦素、脂聯(lián)素、IL-6、IL-10等四個細(xì)胞因子是妊娠糖尿病的獨立預(yù)測因子。

瘦素是一種由脂肪細(xì)胞分泌并受肥胖基因調(diào)控的蛋白類激素，因其能夠作用于下丘腦而有減少攝食、增加能量消耗、抑制脂肪細(xì)胞形成等生理作用。研究顯示，母體瘦素增加可以為滿足胎兒生長需要增加脂肪儲備，正常孕婦體內(nèi)瘦素水平較非妊娠時期高2～3倍，并在妊娠28周時達(dá)到最高峰，妊娠期糖尿病患者的瘦素分泌異常，其水平遠(yuǎn)高于正常值且高峰延遲，胰島素抵抗同樣會增加瘦素分泌，互相作用造成惡性循環(huán)[7]。本研究提示瘦素可以獨立預(yù)測GDM的發(fā)生，與相關(guān)研究結(jié)論一致。

脂聯(lián)素是脂肪細(xì)胞分泌的另一種多肽或蛋白質(zhì)，實質(zhì)上是一種胰島素增敏激素，同時能夠促進(jìn)骨骼肌的葡萄糖攝取，并通過活化蛋白激酶減少肝臟葡萄糖輸出以達(dá)到降低血糖效果。有研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素在正常妊娠婦女中水平與非妊娠時期無異，而與孕婦的BMI及胰島素敏感性呈明顯負(fù)相關(guān)[8]。而本研究中GDM組孕產(chǎn)婦的脂聯(lián)素水平顯著低于非GDM組患者，且Logistic回歸分析結(jié)果提示脂聯(lián)素能夠獨立預(yù)測GDM發(fā)生。而產(chǎn)后脂聯(lián)素水平同樣與非GDM患者有顯著差別，曾有研究根據(jù)妊娠期間的患病史對產(chǎn)后的婦女進(jìn)行分類研究，結(jié)果顯示曾患有GDM的婦女在產(chǎn)后1.75年時體內(nèi)脂聯(lián)素水平較非GDM婦女低[9]。且脂聯(lián)素的水平與產(chǎn)后發(fā)生2型糖尿病的概率呈明顯負(fù)相關(guān)。同樣有研究表明脂聯(lián)素水平與機(jī)體炎癥水平密切相關(guān)。

一直以來，胰島素抵抗被認(rèn)為是2型糖尿病發(fā)病的最主要原因之一。但是近年來的研究表明，炎癥反應(yīng)在糖尿病的發(fā)病過程中具有重要作用。本研究單因素分析結(jié)果顯示，TNF-α、IL-6、IL-1β、IL-8、IL-10等炎性細(xì)胞因子在兩組患者間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，但是Logistic回歸分析顯示，僅有IL-6及IL-10能夠獨立預(yù)測GDM發(fā)生，提示兩種炎性細(xì)胞因子在妊娠期間對于糖尿病形成所做的貢獻(xiàn)顯著大于其他幾個細(xì)胞因子。IL-6由各種炎癥細(xì)胞（T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞等）分泌，有研究顯示，IL-6會間接促進(jìn)胰島素分泌，長期作用會加重胰島細(xì)胞負(fù)擔(dān)而參與GDM的發(fā)生發(fā)展[10-11]。而劉愛紅等[12]學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，IL-10與妊娠期糖尿病患者的胰島素抵抗指數(shù)呈顯著負(fù)相關(guān)，能夠促進(jìn)GDM的發(fā)生。

本研究通過建立結(jié)合瘦素、脂聯(lián)素、IL-6、IL-10四項細(xì)胞因子的預(yù)測模型發(fā)現(xiàn)，其能夠較單一細(xì)胞因子更加準(zhǔn)確地GDM發(fā)生的概率。且預(yù)測模型曲線下面積（AUC）高達(dá)0.897，明顯高于其他單一指標(biāo)。因此臨床上應(yīng)當(dāng)考慮通過結(jié)合上述指標(biāo)對妊娠期女性進(jìn)行評估，有利于早期發(fā)現(xiàn)GDM的高?；颊?對于臨床早期干預(yù)及改善患者近遠(yuǎn)期預(yù)后有重要意義。

參考文獻(xiàn)

[1] Waters T P，Dyer A R，Scholtens D M，et al.Maternal and neonatal morbidity for women who would be added to the diagnosis of GDM using IADPSG criteria： a secondary analysis of the hyperglycemia and adverse pregnancy outcome study[J].Diabetes Care，2016，39（12）：2204-2210.

[2]程飛，于莎莎.妊娠期糖尿病并發(fā)癥相關(guān)因素的分析[J].中國糖尿病雜志，2015（4）：296-298.

[3]孫雪林，徐娜，景麗.妊娠期糖尿病患者臨床特征及糖化血紅蛋白測定分析[J].寧夏醫(yī)學(xué)雜志，2017，39（1）：33-35.

[4]吳一鳴，楊震，秦利.細(xì)胞因子與妊娠糖尿病的關(guān)系[J].國際內(nèi)分泌代謝雜志，2018，38（1）：59-62.

[5] Sirimarco M P，Guerra H M，Lisboa E G，et al.Diagnostic protocol for gestational diabetes mellitus （GDM） （IADPSG/ADA，2011）：influence on the occurrence of GDM and mild gestational hyperglycemia （MGH） and on the perinatal outcomes[J].Diabetology & Metabolic Syndrome，2017，9（1）：2.

[6]梁晶，王濤.炎性因子及脂肪細(xì)胞因子與妊娠期糖尿病發(fā)病的關(guān)系[J].按摩與康復(fù)醫(yī)學(xué)，2019，10（4）：39-41.

[7]周俊，田聰貴.妊娠婦女血清瘦素水平測定及臨床意義[J].河北醫(yī)學(xué)，2011，17（5）：598-600.

[8] Aye I L M H，Rosario F J，Powell T L，et al.Adiponectin supplementation in pregnant mice prevents the adverse effects of maternal obesity on placental function and fetal growth[J].Proc Natl Acad Sci U S A，2015，112（41）：12858-12863.

[9] Jinyuan M，Bath S C，Vanderlelie J J，et al.No effect of modest selenium supplementation on insulin resistance in UK pregnant women， as assessed by plasma adiponectin concentration[J]. British Journal of Nutrition，2016，115（1）：32-38.

[10]蔡文博，何津.妊娠期糖尿病孕婦胎盤中炎性因子和脂肪因子的變化及意義[J].中國婦幼保健，2015，30（1）：131-133.

[11]盧敏，王英，陳青，等.炎性及脂肪細(xì)胞因子與妊娠期糖尿病發(fā)病的相關(guān)性及在產(chǎn)褥期的變化[J].中國婦幼保健，2018，33（8）：1767-1770.

[12]劉愛紅，解梅林，孫選，等.妊娠期糖尿病胰島素抵抗與IL-10及CRP的相關(guān)性[J].青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2012，48（6）：507-508.

（收稿日期：2019-10-21） （本文編輯：何玉勤）