漢族人拉莫三嗪相關(guān)過(guò)敏反應(yīng)與HLA-B*1502的相關(guān)性

張存玲 朱太卿 張莉峰 鄭 蕾

鄭州人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 鄭州 450003

癲癇是神經(jīng)內(nèi)科常見(jiàn)疾病，發(fā)病率4‰～7‰[1]，治療方法包括藥物治療、手術(shù)治療等，其中藥物治療仍是主要方法，芳香族化合物包括卡馬西平、拉莫三嗪、奧卡西平等是常用的抗癲癇藥物，過(guò)敏反應(yīng)也是這些藥物常見(jiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。許多研究證據(jù)表明卡馬西平相關(guān)的過(guò)敏反應(yīng)與HLA-B*1502有關(guān)，尤其是與亞裔人群具有相關(guān)性[2]，并在卡馬西平的說(shuō)明書(shū)里明確指出亞裔人群在使用前需進(jìn)行HLA-B*1502的檢測(cè)，陽(yáng)性者慎用。拉莫三嗪是妊娠期女性首選的抗癲癇藥物，拉莫三嗪與丙戊酸聯(lián)合為首選的聯(lián)合用藥方案，用于許多難治性癲癇的治療[3]，因此臨床應(yīng)用廣泛，但嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)讓許多醫(yī)生及患者對(duì)其心生畏懼。既然同為芳香族化合物，HLA-B*1502是否也與拉莫三嗪引起的過(guò)敏反應(yīng)有關(guān)，目前研究結(jié)果不一致[4-5]。本研究探討HLA-B*1502是否與漢族人拉莫三嗪的相關(guān)過(guò)敏反應(yīng)有關(guān)。

1 對(duì)象及方法

1．1研究對(duì)象收集2015-01—2018-12在鄭州人民醫(yī)院門(mén)診及住院癲癇患者中服用拉莫三嗪者，根據(jù)服用拉莫三嗪后的反應(yīng)將其分別納入實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組1，同時(shí)期服用其他非芳香族抗癲癇藥物出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)者為對(duì)照組2。實(shí)驗(yàn)組納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)診斷為癲癇(診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)2014年國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟制定的癲癇實(shí)用性定義)，且服用拉莫三嗪?jiǎn)嗡幹委煟?2)服用拉莫三嗪12周內(nèi)出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)，過(guò)敏反應(yīng)類(lèi)型由皮膚科醫(yī)師進(jìn)行診斷；(3)過(guò)敏反應(yīng)排除由其他原因引起；(4)漢族人。對(duì)照組1納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)診斷為癲癇(診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)2014年國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟制定的癲癇實(shí)用性定義)，且服用拉莫三嗪?jiǎn)嗡幹委煟?2)服用拉莫三嗪12周后未出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)；(3)漢族人。對(duì)照組2入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)未服用拉莫三嗪及其他芳香族抗癲癇藥物；(2)出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)；(3)漢族人。所有入組人員簽署知情同意書(shū)。研究方案被鄭州人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1．2研究方法采集實(shí)驗(yàn)組及對(duì)照組1、對(duì)照組2人員外周靜脈血測(cè)定HLA-B*1502基因型，由鄭州人民醫(yī)院院士工作站采用序列特異性引物-聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)技術(shù)進(jìn)行基因測(cè)定。

2 結(jié)果

共收集服用拉莫三嗪的癲癇患者150例，12周后出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)者43例入實(shí)驗(yàn)組，其中41例(95.35%)表現(xiàn)為輕型斑丘疹，給予停藥及抗過(guò)敏藥物治療后皮疹消退，2例出現(xiàn)SJS，經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)；未出現(xiàn)過(guò)敏者107例，入對(duì)照組1，因服用其他藥物出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)者30例為對(duì)照組2，對(duì)照組2均表現(xiàn)為輕型斑丘疹。實(shí)驗(yàn)組及對(duì)照組1、對(duì)照組2基本資料見(jiàn)表1。

實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組1及對(duì)照組2在年齡及性別構(gòu)成上無(wú)顯著差異，對(duì)照組1及對(duì)照組2在年齡及性別組成上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

實(shí)驗(yàn)組43例拉莫三嗪引起過(guò)敏的患者中HLA-B*1502的陽(yáng)性率為41.86%，對(duì)照組1為14.02%，對(duì)照組2為13.33%。將實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組1、對(duì)照組2，對(duì)照組1與對(duì)照組2的HLA-B*1502陽(yáng)性率分別進(jìn)行比較，從表2可以看出，實(shí)驗(yàn)組陽(yáng)性率高于對(duì)照組1(χ2=13.86，P<0.05)及對(duì)照組2(χ2=6.83，P=0.009)，對(duì)照組1與對(duì)照組2差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.009，P=0.924)。另外，41例輕型斑丘疹中HLA-B*1502陽(yáng)性為16例(39.02%)，而2例由拉莫三嗪所致SJS患者中，HLA-B*1502均為陽(yáng)性(100%)。41例表現(xiàn)為斑丘疹組的HLA-B*1502陽(yáng)性率與對(duì)照組1及對(duì)照組2比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組1、對(duì)照組2基本資料

表2 實(shí)驗(yàn)組及對(duì)照組1、對(duì)照組2 HLA-B*1502結(jié)果 [n(%)]

注：*為實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組1比較；^為實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組2比較結(jié)果；#為對(duì)照組1與對(duì)照組2比較；&為41例輕型斑丘疹組與對(duì)照組1比較；$為輕型斑丘疹組與對(duì)照組2比較

3 討論

人類(lèi)白細(xì)胞抗原基因是主要的免疫相關(guān)基因，研究發(fā)現(xiàn)，HLA基因具有種族特異性，與多種疾病有關(guān)[6]。皮膚過(guò)敏反應(yīng)是拉莫三嗪常見(jiàn)的不良反應(yīng)，包括輕微的斑丘疹、還有嚴(yán)重的SJS綜合征和TEN，SJS和TEN的發(fā)生率雖然很低，每年(0.4～6)/100萬(wàn)人，但致死率非常高，達(dá)到5%～12.5%，甚至有報(bào)道稱(chēng)TEN的致死率高達(dá)50%[7]。拉莫三嗪作為一個(gè)常用的抗癲癇藥物，過(guò)敏反應(yīng)是其最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，也是醫(yī)生及患者在用藥時(shí)最擔(dān)心的一點(diǎn)，同時(shí)嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)也限制了其在臨床上的廣泛應(yīng)用，如果可以通過(guò)某些方法提前預(yù)測(cè)這種過(guò)敏反應(yīng)的出現(xiàn)，從而避免嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生，將會(huì)使許多癲癇患者獲益。

在大洋洲、東亞、中南亞人群中，HLA-B*1502被普遍檢測(cè)出[8]，有些地方報(bào)道的陽(yáng)性率為1%～10%，甚至高于10%。本組150例病人中HLA-B*1502陽(yáng)性率為15.33%，與王倩等[9]報(bào)道的17.74%接近，說(shuō)明HLA-B*1502在亞裔人中陽(yáng)性率很高，如果它確實(shí)與拉莫三嗪相關(guān)過(guò)敏反應(yīng)相關(guān)，那么在用藥前對(duì)HLA-B*1502進(jìn)行篩查就尤為必要。

近年來(lái)國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)卡馬西平誘導(dǎo)的SJS和TEN與HLA-B*1502的相關(guān)性研究比較多[10-11]，而拉莫三嗪相關(guān)過(guò)敏反應(yīng)與基因多態(tài)性的相關(guān)性研究很少，并且這些研究結(jié)果并不一致。SUN等[12]認(rèn)為HLA-B*1502可能與芳香族抗癲癇藥引起的SJS有關(guān)。KAZEEM等[13-14]發(fā)現(xiàn)拉莫三嗪引起的SJS/TEN可能與HLA-B*1502有關(guān)，且不僅僅局限于亞裔人，方登富等[15]也發(fā)現(xiàn)HLA-B*1502與拉莫三嗪引起的SJS/TEN有關(guān)，ZENG等[16]對(duì)HLA-B*1502等位基因與拉莫三嗪誘導(dǎo)的史蒂文斯-約翰遜綜合征與中毒性表皮壞死松解癥在漢族人中的相關(guān)性進(jìn)行了Meta分析認(rèn)為漢族人中，攜帶有HLA-B*1502者服用拉莫三嗪出現(xiàn)皮膚過(guò)敏反應(yīng)的概率是未攜帶者的4.98倍。本組2例拉莫三嗪相關(guān)的SJS均表現(xiàn)為HLA-B*1502陽(yáng)性，也支持這些研究結(jié)果。而高陽(yáng)等[17]卻認(rèn)為HLA-B*1502與拉莫三嗪所致藥疹無(wú)關(guān)，PARK等[18]發(fā)現(xiàn)韓國(guó)人拉莫三嗪相關(guān)的SJS可能與HLA-B*4403有關(guān)，而MOON等[19]一項(xiàng)對(duì)于韓國(guó)人的研究卻發(fā)現(xiàn)韓國(guó)人拉莫三嗪引起的皮膚過(guò)敏反應(yīng)可能與HLA-A*2402 /Cw*0102有關(guān)。SHIRZADI等[20]對(duì)挪威人群的研究也發(fā)現(xiàn)拉莫三嗪誘導(dǎo)的皮膚反應(yīng)可能與HLA-A*2402有關(guān)。TONEKABONI等[21]對(duì)伊朗兒童抗癲癇藥物引起的皮膚反應(yīng)與HLA-B*1502的相關(guān)性研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)兩者的相關(guān)性，SHI等[22]發(fā)現(xiàn)拉莫三嗪相關(guān)的過(guò)敏反應(yīng)在白種人中與HLA-B*38強(qiáng)相關(guān)，與HLA-B*1502無(wú)明顯相關(guān)性，同樣關(guān)于卡馬西平與HLA-B*1502的相關(guān)性研究也發(fā)現(xiàn)白種人卡馬西平相關(guān)過(guò)敏反應(yīng)與HLA-B*1502無(wú)關(guān)，而與HLA-A*3101有關(guān)[23]，可能與HLA的種族特異性有關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)，服用拉莫三嗪的150例患者中，出現(xiàn)皮膚過(guò)敏反應(yīng)43例，發(fā)生率28.67%，其中95.35%為輕型斑丘疹，2例(4.65%)為SJS，在拉莫三嗪引起過(guò)敏反應(yīng)組HLA-B*1502的陽(yáng)性率明顯高于服用拉莫三嗪未出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)組及服用其他藥物出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)組，其中2例表現(xiàn)為SJS的患者中，HLA-B*1502均為陽(yáng)性，說(shuō)明拉莫三嗪引起的過(guò)敏反應(yīng)，尤其是SJS與HLA-B*1502具有相關(guān)性，與相關(guān)研究結(jié)論一致。同時(shí)發(fā)現(xiàn)HLA-B*1502 在輕型皮疹組的陽(yáng)性率也高于對(duì)照組1及對(duì)照組2，說(shuō)明拉莫三嗪相關(guān)的輕型斑丘疹與HLA-B*1502相關(guān)，但也有研究發(fā)現(xiàn)輕型皮疹與HLA-B*1502無(wú)明確相關(guān)性[24]。DENG等[25]研究拉莫三嗪相關(guān)的輕型斑丘疹與HLA-B*1502無(wú)關(guān)，而與HLA-A*2402有關(guān)。

本研究顯示，在漢族人中拉莫三嗪引起的過(guò)敏反應(yīng)，包括輕型的皮膚斑丘疹和嚴(yán)重的SJS，可能與HLA-B*1502有關(guān)，鑒于過(guò)敏反應(yīng)引起的嚴(yán)重后果，建議類(lèi)似于卡馬西平，對(duì)亞裔人，尤其是漢族人，如果要服用拉莫三嗪，服用前進(jìn)行HLA-B*1502檢測(cè)，如果為陽(yáng)性，則慎用拉莫三嗪，可選擇其他非芳香族抗癲癇藥。

鑒于目前關(guān)于拉莫三嗪引起的過(guò)敏反應(yīng)是否與HLA-B*1502相關(guān)，國(guó)內(nèi)外研究尚無(wú)定論，本次研究納入的病例數(shù)較少，關(guān)于拉莫三嗪相關(guān)的輕型皮疹及SJS與HLA-B*1502是否具有相關(guān)性，還需要更大樣本量數(shù)據(jù)研究以期望得到更準(zhǔn)確的結(jié)果。