小兒病毒性腦炎繼發(fā)癲癇的EEG 影像學(xué)及臨床分析

杜開先 劉夢(mèng)穎 胡會(huì)會(huì) 賈天明 董燕 關(guān) 靜 李 林 宋盼盼

鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院小兒神經(jīng)內(nèi)科，河南 鄭州 450052

在發(fā)展中國家，顱內(nèi)感染后遲發(fā)性癲癇發(fā)生率較高，是獲得性癲癇的重要原因之一[1-2]。關(guān)于病毒性腦炎(viral encephalitis，VE)，既往國內(nèi)外文獻(xiàn)提出VE患者起病年齡、遺傳因素、癲癇持續(xù)狀態(tài)(SE)、局灶性神經(jīng)功能障礙、異常EEG(腦電圖慢化、多灶性或局灶性棘波)、意識(shí)障礙、重癥監(jiān)護(hù)、顳葉T2/FLAIR高信號(hào)、皮質(zhì)受損及急性期3種以上抗癲癇藥物的應(yīng)用可能是病毒性腦炎繼發(fā)癲癇(PEE)的高風(fēng)險(xiǎn)因素[1，3-6]。但這其中有幾點(diǎn)引起思考：(1)VE急性期EEG及影像學(xué)受采集時(shí)間影響[7]；(2)EEG慢波活動(dòng)受年齡影響；(3)癲癇局灶性發(fā)作可以起源于皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)，皮質(zhì)下存在廣泛信息環(huán)路及網(wǎng)絡(luò)[8]，單純皮質(zhì)下受累是否能作為PEE高危因素。EEG與CT/MRI可更直接并多角度指導(dǎo)臨床。本文從以上問題出發(fā)，區(qū)別于既往研究，選取同年齡段兒童，采集VE起病1個(gè)月內(nèi)的臨床資料，對(duì)以上因素進(jìn)行分析。

1 資料與方法

1．1一般資料查閱2012-01—2019-01鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院住院患兒病歷資料，共117例于病毒性腦炎恢復(fù)期或后遺癥期診斷為癲癇，排除既往發(fā)育落后、癇性發(fā)作史或家族史、合并代謝性或占位性疾病、死亡、EEG和影像學(xué)采集時(shí)間不符或缺失，以及失訪者等，篩選出34例PEE患兒為觀察組。自同期住院就診、同年齡階段的，并除外既往發(fā)育落后、癇性發(fā)作史患兒，篩選出病毒性腦炎未繼發(fā)癲癇患兒102例為對(duì)照組。收集患兒臨床資料，并至少隨訪6個(gè)月，詢問患兒智力發(fā)育情況及癲癇控制情況。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：VE診斷參照國際腦炎聯(lián)盟共識(shí)聲明[9]，由急性腦實(shí)質(zhì)受累史、腦脊液指標(biāo)、EEG和影像學(xué)結(jié)果支持。癲癇診斷參照國際抗癲癇聯(lián)盟標(biāo)準(zhǔn)，PEE為病毒性腦炎恢復(fù)期或后遺癥期2次及以上的無誘因發(fā)作，或再次癇性發(fā)作伴復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)，需使用抗癲癇藥物6個(gè)月以上[10-11]。

1．2觀察指標(biāo)VE起病時(shí)間、性別，急性期是否有發(fā)熱、嘔吐、癇性發(fā)作、癇性發(fā)作頻率、SE、意識(shí)水平、EEG及MRI/CT結(jié)果。

1．3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用卡方檢驗(yàn)、Fisher精確檢驗(yàn)及其擴(kuò)展方法對(duì)2組數(shù)據(jù)進(jìn)行單因素分析。經(jīng)分析存在相關(guān)性的統(tǒng)計(jì)變量應(yīng)用Logistic回歸分析，以確定PEE患兒的危險(xiǎn)因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，采用優(yōu)勢(shì)比(OR)和95%置信區(qū)間(CI)對(duì)關(guān)聯(lián)強(qiáng)度進(jìn)行量化。

2 結(jié)果

2．1 VE急性期EEG、MRI/CT及臨床表現(xiàn)PEE組34例，起病年齡(40.6±29.2)個(gè)月，范圍5～144個(gè)月，VE急性期完成EEG檢查34例，26例(76.5%)異常，其中癲癇樣放電9例，廣泛性或彌漫性慢波17例。完成MRI/CT檢查34例，28例(82.4%)異常，其中單純皮層受累6例(21.4%，圖1A)，皮層及皮層下受累17例(60.9%，圖1B)，單純皮層下受累5例(17.9%)，丘腦-基底節(jié)受累15例。急性期出現(xiàn)發(fā)熱33例(97.1%)，嘔吐11例(32.4%)，抽搐≥2次31例(91.2%)，SE 12例(35.3%)，昏迷14例(41.2%)。NO-PEE組102例，起病年齡(41.6±29.5)個(gè)月，范圍4～144個(gè)月，VE急性期完成EEG 102例，37例(36.3%)異常，其中2例出現(xiàn)癲癇樣放電，17例廣泛性或彌漫性慢波，基本背景慢化18例。完成MRI/CT檢查102例，30例(29.4%)異常，單純皮層受累4例(13.3%)，皮層及皮層下受累6例(20.0%)，單純皮層下受累20例(66.7%)，丘腦-基底節(jié)受累17例；急性期出現(xiàn)發(fā)熱96例(94.1%)，嘔吐51例(50.0%)，癇性發(fā)作≥2次32例(31.4%)，SE 5例(4.9%)，昏迷8例(7.8%)。

2．2 PEE相關(guān)性分析

2．2．1 單因素分析：對(duì)2組EEG、MRI/CT、急性期臨床表現(xiàn)進(jìn)行單因素分析(表1)。VE急性期SE、昏迷、癇性發(fā)作次數(shù)≥2次、EEG異常(癲癇樣放電、廣泛性或彌漫性慢波)、MRI/CT異常(單純皮層、皮層及皮層下、丘腦基底節(jié))差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2．2．2 多因素分析：采用單因素分析方法確定P<0.05的存在性相關(guān)的統(tǒng)計(jì)變量。然后將顯著變量輸入多元Logistic回歸模型，進(jìn)行多因素分析(表2)，得出癲癇樣放電(P=0．001)、皮層及皮層下受累(P<0.001)、SE(P=0.027)、癇性發(fā)作≥2次(P=0.005)、昏迷(P=0．004)為PEE危險(xiǎn)因素。

表1 PEE與no-PEE病毒性腦炎急性期臨床資料單因素分析

2．3隨訪經(jīng)隨訪，PEE組智力障礙29例(85.3%)，遵醫(yī)囑應(yīng)用≥2種抗癲癇藥物(AEDs)共18例，至隨訪結(jié)束時(shí)9例(9/34)每月有1～2次發(fā)作。no-PEE組智力障礙7例(6.9%)。2組患兒隨訪期間智力發(fā)育水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。見表3。

表2 多因素分析

圖1 A：9月齡，發(fā)病第10天頭顱MRI，右側(cè)頂枕葉T2 FLAIR像呈高信號(hào)(皮層受累)；B：4月齡，發(fā)病第7天頭顱MRI，雙側(cè)額顳葉、左側(cè)頂葉、左側(cè)丘腦、右側(cè)枕葉及腦干可見斑點(diǎn)狀及斑片狀DWI像呈高信號(hào)(皮層及皮層下受累)Figure 1 A：9 months old，head MRI on the 10th day of onset，T2 FLAIR image on the right occipital lobe showed a high signal (cortical involvement)；B：4 months old，head MRI on the 7th day of onset，bilateral frontal temporal lobe，the left parietal lobe，the left thalamus，the right occipital lobe，and the brain stem showed a high signal (skin and subcortical involvement) in the spotted and patchy DWI images

表3 2組患兒智力發(fā)育水平比較

3 討論

中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染后繼發(fā)癲癇的發(fā)生率占癲癇患者的1%～5%，大部分PEE發(fā)生在VE后的最初5 a內(nèi)，其風(fēng)險(xiǎn)甚至可持續(xù)20 a，且難治性癲癇發(fā)生率高[1，3，12]。目前對(duì)于PEE尚無統(tǒng)一定義，國外有把病毒性腦炎急性期后使用抗癲癇藥物≥24個(gè)月看作PEE[5]。因VE急性期持續(xù)時(shí)間不等，尚無確定的時(shí)間閾值。臨床常根據(jù)患兒的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及病程來判斷是否處于恢復(fù)期或后遺癥期，因此，本研究將PEE定義為病毒性腦炎恢復(fù)期或后遺癥期2次及以上的無誘因發(fā)作，或再次癇性發(fā)作伴復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)，需使用AEDs 6個(gè)月以上[11]。

SIREN等報(bào)道腦炎急性期存在周期性一側(cè)性癲癇樣放電(PLED)、彌漫性慢波常有不良預(yù)后，急性期癲癇樣活動(dòng)與PEE有關(guān)，且初始腦電圖上的多灶性棘波對(duì)難治性癲癇的預(yù)測(cè)作用更大[4，13-15]。本研究中PEE組9例早期腦電圖可見多灶性/局灶性尖波、尖慢波、棘波及棘慢波發(fā)放，隨訪期間其中8例智力發(fā)育落后，與文獻(xiàn)相符。本研究多因素分析顯示，廣泛性或彌漫性慢波與PEE不存在關(guān)聯(lián)，但對(duì)照組7例智力落后患兒中急性期廣泛或彌漫性慢波3例，PEE組29例智力落后中15例，這種慢波異常的EEG改變可能因皮層損傷廣泛，導(dǎo)致其智力發(fā)育障礙。本組136例中未收集到腦電圖PLEDs改變，可能與監(jiān)測(cè)時(shí)間及病例數(shù)少有關(guān)。

皮層與皮層下的網(wǎng)絡(luò)連接與癲癇密切相關(guān)[16]，皮層及皮層下同時(shí)受累確增加了PEE風(fēng)險(xiǎn)，可能是由于皮層神經(jīng)元損傷，引起神經(jīng)投射路徑和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)傳導(dǎo)部位繼發(fā)性神經(jīng)組織血流減慢，從而導(dǎo)致遠(yuǎn)隔部位功能減低[17]。有研究指出，皮層及皮層下受損可導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙[18]，這可能是PEE組預(yù)后不良的原因之一。皮層下結(jié)構(gòu)與癲癇網(wǎng)絡(luò)密切相關(guān)，已有研究表明皮層下結(jié)構(gòu)在癲癇的發(fā)生、維持和傳播中的重要性，其中基底節(jié)可能在癲癇發(fā)作中起關(guān)鍵作用，且蒼白球、尾狀核、殼核、黑質(zhì)和丘腦等其他皮層下結(jié)構(gòu)也參與局灶性癲癇的癲癇網(wǎng)絡(luò)[19]。單因素分析示2組丘腦基底節(jié)受累差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001)，但單純皮層下受累、丘腦基底節(jié)受累與PEE無相關(guān)性，可能與腦白質(zhì)受累(如側(cè)腦室周圍白質(zhì)、胼胝體等)入組，在入組量上使單純皮層下受累組受到弱化，及樣本量少有關(guān)。因此既往研究所提及的單純皮層下受累并非PEE高危因素這個(gè)結(jié)論有待探究，“單純皮層下受累”這個(gè)概念較大，其中丘腦基底節(jié)受累這部分病例可能與PEE相關(guān)，需要特別列出，以及大樣本量的研究。本研究未發(fā)現(xiàn)單純皮層受累與PEE存在相關(guān)性，與既往研究結(jié)果不同，可能與收集到的影像學(xué)單純皮層損傷例數(shù)較少有關(guān)。目前VE強(qiáng)調(diào)盡快開始對(duì)特定病毒病因的治療[20]，不同病毒感染所致影像學(xué)改變不同，繼發(fā)于單純皰疹病毒(HSV)感染的壞死性腦炎主要累及內(nèi)側(cè)顳葉，頑固性部分性癇性發(fā)作有顳葉定位的傾向，病死率高，幸存者耐藥癲癇風(fēng)險(xiǎn)較高[21]。乙腦病毒易侵襲顳葉、海馬、丘腦、額葉皮質(zhì)，急性期后出現(xiàn)PEE的潛伏期較長，難治性PEE發(fā)病率高，大多數(shù)幸存者有神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥[13，22-23]。因病原學(xué)監(jiān)測(cè)陽性率低，研究中未將病原學(xué)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。

有研究指出，約40%的急性腦炎有癇性發(fā)作，而在急性期出現(xiàn)癇性發(fā)作的患者中，發(fā)展為遠(yuǎn)期癲癇的百分比甚至可達(dá)41%，即PEE患者VE急性期反復(fù)癇性發(fā)作概率較高[24-26]，且癇性發(fā)作更容易發(fā)生于特定的病毒感染，HSV比乙型腦炎病毒更容易引起[27]，但核酸檢測(cè)的未常規(guī)應(yīng)用限制了這一研究。嚴(yán)重意識(shí)障礙常提示皮質(zhì)損傷嚴(yán)重，為PEE危險(xiǎn)因素[28]。本組PEE患兒應(yīng)用AEDs種類多，部分PEE患兒即使給予2種或以上AEDs，癲癇發(fā)作仍控制不佳，且多有智力發(fā)育障礙，需及時(shí)隨訪，給予合理治療。腦炎急性期及遲發(fā)性癇性發(fā)作的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，血腦屏障完整性受損、神經(jīng)元丟失和膠質(zhì)化、分子結(jié)構(gòu)重組，這些改變最終可能導(dǎo)致PEE[29-30]，需后期更多的實(shí)驗(yàn)研究。

VE急性期EEG癲癇樣放電、皮層及皮層下同時(shí)受損、反復(fù)癇性發(fā)作、SE、昏迷為PEE危險(xiǎn)因素，且PEE患兒多存在智力發(fā)育落后，需嚴(yán)密隨訪，及時(shí)干預(yù)治療。本研究不足為未將腦脊液指標(biāo)及病原學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行分析，后期需要更多樣本量的大型研究以探索PEE的危險(xiǎn)因素，確定高風(fēng)險(xiǎn)群體。