植物多糖的抗腫瘤活性研究進(jìn)展

邊 亮，陳華國(guó)，周 欣*

（貴州師范大學(xué) 貴州省山地環(huán)境信息系統(tǒng)與生態(tài)環(huán)境保護(hù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，貴州省藥物質(zhì)量控制及評(píng)價(jià)技術(shù)工程實(shí)驗(yàn)室，天然藥物質(zhì)量控制中心，貴州 貴陽(yáng) 550001）

近年來(lái)，以細(xì)胞異常增殖為顯著特征的癌癥發(fā)病率急劇上升[1]。2018年全球新增1 810萬(wàn)例癌癥病例，造成了全球性的癌癥負(fù)擔(dān)；據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)：全球范圍內(nèi)1/5的男性和1/6的女性均會(huì)患癌，其中全球幾乎一半的新發(fā)癌癥病例及超過(guò)一半的癌癥死亡病例都發(fā)生在亞洲，尤其是中國(guó)，而5 年生存率，即患病5 年后仍存活的人數(shù)將達(dá)到4 380萬(wàn)[2]。

目前，醫(yī)學(xué)界尚未發(fā)現(xiàn)癌癥的成因以及治療的有效手段，而主要依靠手術(shù)及放射性療法，對(duì)人體有嚴(yán)重?fù)p害，因此找出并利用具有抗腫瘤活性且低毒副作用的天然活性物質(zhì)成為治療腫瘤的熱點(diǎn)課題。多糖又稱(chēng)多聚糖，是由超過(guò)10 個(gè)以上的單糖通過(guò)糖苷鏈連接而成的大分子天然活性物質(zhì)，廣泛存在于植物、動(dòng)物、真菌、細(xì)菌的細(xì)胞壁中[3]。其中植物多糖具備生物相容性、生物降解性、可化學(xué)修飾、毒副作用小、來(lái)源豐富的特點(diǎn)。目前已有大量研究表明植物多糖具有抗腫瘤、抗氧化、降血糖、免疫調(diào)節(jié)等多種生物活性，其中植物多糖抗腫瘤作用的研究已取得重大進(jìn)展，本文主要概括了近10 年來(lái)國(guó)內(nèi)外近40 種抗腫瘤植物多糖的種類(lèi)，總結(jié)了植物多糖在直接抗腫瘤、調(diào)控腫瘤微環(huán)境、紅細(xì)胞免疫、鐵代謝4 個(gè)方面的作用機(jī)制，討論了植物多糖抗腫瘤的構(gòu)效關(guān)系，為抗腫瘤食品的研發(fā)提供理論參考。

1 不同科屬門(mén)類(lèi)的抗腫瘤植物多糖

目前，具有抗腫瘤活性的植物多糖已經(jīng)被廣泛發(fā)現(xiàn)并應(yīng)用于臨床實(shí)驗(yàn)中，如人參、牛膝、黃芪等等，按植物所屬門(mén)類(lèi)可將抗腫瘤植物多糖分為：被子植物門(mén)、裸子植物門(mén)、紅藻門(mén)、金藻門(mén)及褐藻門(mén)等；其中包括十字花科菘藍(lán)屬、杜鵑花科杜香屬、豆科黃芪屬等不同科屬類(lèi)的植物。不同科屬門(mén)類(lèi)植物多糖及其抗腫瘤機(jī)制、實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ汀┝康刃畔⒃斠?jiàn)表1。

表1 具有抗腫瘤活性的植物多糖Table 1 Plant polysaccharides with antitumor activity

2 植物多糖抗腫瘤機(jī)制

正常情況下，人體細(xì)胞進(jìn)行自主有序的分裂、分化、衰老、凋亡。當(dāng)細(xì)胞基因突變或染色體受損傷時(shí)，細(xì)胞可能癌變成為腫瘤細(xì)胞，并異常增殖，侵襲及轉(zhuǎn)移，而植物多糖則可以抑制或延緩這個(gè)進(jìn)程。研究表明：不同種類(lèi)科屬植物的抗腫瘤機(jī)制具有多面性，不同種屬之間無(wú)顯著差別，其機(jī)制包括：直接抗腫瘤、改善腫瘤微環(huán)境、增強(qiáng)紅細(xì)胞免疫、影響鐵代謝等。

2.1 多糖的直接抗腫瘤作用

2.1.1 影響細(xì)胞周期

細(xì)胞分裂是單一母細(xì)胞分裂成2 個(gè)子細(xì)胞的過(guò)程，是生物體產(chǎn)生、發(fā)育以及繁殖的必要生命活動(dòng)之一。研究表明：植物多糖可以通過(guò)影響細(xì)胞周期，抑制癌細(xì)胞的分裂，阻礙腫瘤的異常增生[8]。

綠茶中的茶多糖可以降低結(jié)腸癌細(xì)胞周期蛋白cyclin D1的表達(dá)，終止癌細(xì)胞由G1期到S期的過(guò)渡，阻滯腫瘤細(xì)胞的基因轉(zhuǎn)錄過(guò)程，干擾癌細(xì)胞的分裂及增殖，進(jìn)而抑制腫瘤的侵襲及轉(zhuǎn)移[41]。

2.1.2 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡是由多基因主動(dòng)調(diào)控的，為更好地適應(yīng)環(huán)境而清除體內(nèi)多余、病變、壞死、被微生物污染細(xì)胞的有序過(guò)程。多基因中包含了Bax、Bcl-2等基因，其中Bax基因是生物細(xì)胞內(nèi)主要的凋亡促進(jìn)基因，而B(niǎo)cl-2則是重要的凋亡抑制基因。研究發(fā)現(xiàn)植物多糖可以通過(guò)調(diào)控凋亡促進(jìn)或抑制基因，誘導(dǎo)腫瘤死亡。

黃芪多糖APS4能夠促進(jìn)Bax/Bcl-2比值的增加，顯著提高caspase-9/-3蛋白酶的表達(dá)，增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)活性氧的積累，誘導(dǎo)線粒體膜電位下降，導(dǎo)致線粒體破裂，使癌細(xì)胞受細(xì)胞色素c及凋亡誘導(dǎo)因子的影響而凋亡[42]。

2.1.3 干擾能量代謝

能量代謝是細(xì)胞維持正常生物活性的必要途徑，腫瘤細(xì)胞有著與正常細(xì)胞不同的代謝方式，糖酵解酶催化的糖酵解反應(yīng)是腫瘤細(xì)胞能量供給的主要途徑，因此腫瘤細(xì)胞的增殖很大程度上取決于糖酵解酶的活性以及表達(dá)水平，所以破壞糖酵解的途徑可能成為植物多糖抗腫瘤的有效方法。

蔓越莓中的甘露糖是葡萄糖的同分異構(gòu)體，兩者都由同一種葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)[43]，Gonzalez等[44]證實(shí)，當(dāng)腫瘤細(xì)胞攝入大量的甘露糖時(shí)，腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生了大量的甘露糖-6-磷酸，而甘露糖-6-磷酸可以抑制參與葡萄糖代謝的3 種酶：己糖激酶、磷酸葡萄糖異構(gòu)酶和葡萄糖-6-磷酸脫氫酶，進(jìn)而影響了三羧酸循環(huán)、磷酸戊糖途徑及聚糖合成，從而降低了腫瘤細(xì)胞的能量代謝。銀杏多糖與2-脫氧-D-葡萄糖聯(lián)合使用能調(diào)節(jié)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1 mRNA的表達(dá)，降低葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1的表達(dá),競(jìng)爭(zhēng)性的減弱乳腺癌4T1細(xì)胞對(duì)于葡萄糖的攝入，干預(yù)腫瘤細(xì)胞的能量代謝，并顯著降低腫瘤細(xì)胞活力，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖分化[34]。

2.1.4 調(diào)控信號(hào)通路

2.1.4.1 IP3/Ca2+通路

三磷酸肌醇（inositol 1,4,5-triphosphate，IP3）受體是一種由4 個(gè)糖蛋白組成的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)四聚體通道蛋白，當(dāng)IP3受體通道被打開(kāi)時(shí)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的Ca2+被釋放，造成線粒體鈣超載，導(dǎo)致線粒體通透性改變，細(xì)胞凋亡。研究證實(shí)植物多糖可以通過(guò)IP3/Ca2+通路誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤增殖。

枸杞多糖可以誘導(dǎo)人肝癌SMMC-7721細(xì)胞激活I(lǐng)P3/Ca2+通路，促使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)向細(xì)胞質(zhì)中釋放Ca2+，Ca2+被線粒體吸收后，導(dǎo)致線粒體中鈣離子濃度過(guò)高，使線粒體損傷，刺激細(xì)胞色素c釋放，活化caspases蛋白酶，最終誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[27]。

2.1.4.2 PI3K/AKT信號(hào)通路

PI3K是由一個(gè)調(diào)節(jié)亞基（P85）和一個(gè)催化亞基（P110）組成的異源二聚體，在接收到來(lái)自酪氨酸激酶和G蛋白偶聯(lián)受體的信號(hào)后，通過(guò)一系列蛋白激酶的生化作用磷酸化AKT蛋白，激活原癌基因AKT。

PI3K/AKT通路，促使AKT調(diào)節(jié)生長(zhǎng)下游的抗凋亡效應(yīng)分子，對(duì)靶蛋白磷酸化處理，發(fā)揮抗細(xì)胞凋亡的作用，因此醫(yī)學(xué)上經(jīng)常采用PI3K抑制劑抑制AKT激活的方式，抑制腫瘤生長(zhǎng)，而甘草多糖可以抑制PI3K/AKT通路的表達(dá)，降低正常細(xì)胞癌變的比例，促進(jìn)肝癌細(xì)胞的凋亡，可能成為一種潛在的PI3K抑制劑[45]。

2.1.4.3 NF-κB信號(hào)通路

NF-κB是哺乳動(dòng)物的轉(zhuǎn)錄因子家族。NF-κB信號(hào)通路通過(guò)調(diào)控腫瘤細(xì)胞的基因表達(dá)、轉(zhuǎn)錄，細(xì)胞因子的分泌水平，周期蛋白及細(xì)胞周期依賴(lài)性激酶的表達(dá)導(dǎo)致細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化。醫(yī)學(xué)上常使用抑制NF-κB信號(hào)通路的手段輔助治療腫瘤。研究證實(shí)植物多糖可以調(diào)控NF-κB信號(hào)通路，防止細(xì)胞癌變。

青蒿多糖能通過(guò)抑制NF-κB組成性活化，阻塞信號(hào)通路的下游表達(dá)，延緩正常細(xì)胞的癌變過(guò)程[46]。

2.1.4.4 MAPK信號(hào)通路

絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號(hào)通路由3 種激酶組成。三級(jí)激酶的依次激活（MAPK級(jí)聯(lián)激活）共同調(diào)控細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、炎癥、應(yīng)激。目前，植物多糖如丹參多糖可以抑制這種MAPK通路的JNK、ERK途徑，促使IKKα和IKKβ的蛋白表達(dá)增加，IkBα蛋白表達(dá)降低，提高T淋巴細(xì)胞的細(xì)胞毒性，有效殺滅癌細(xì)胞[47]。

2.1.4.5 P53信號(hào)通路

由p53基因介導(dǎo)的P53信號(hào)途徑可以激活p53基因修復(fù)損傷DNA，或殺死可能因DNA損傷而產(chǎn)生的癌變細(xì)胞。研究表明植物多糖可以通過(guò)激活P53信號(hào)通路，直接殺死腫瘤細(xì)胞。

馬尾藻多糖可以上調(diào)S180荷瘤小鼠中p53基因的轉(zhuǎn)錄水平，提高細(xì)胞中P53蛋白的含量，降低細(xì)胞癌變的可能性[48]。

2.1.4.6 Wnt信號(hào)通路

Wnt信號(hào)傳導(dǎo)途徑由配體蛋白質(zhì)Wnt和膜蛋白受體結(jié)合所激發(fā)，Wnt信號(hào)通路的持續(xù)性異常激活，例如“遺傳調(diào)控門(mén)控基因”缺失，可以促進(jìn)腫瘤的發(fā)展，因此通過(guò)抑制Wnt信號(hào)傳導(dǎo)途徑可能成為植物多糖抗腫瘤的重要機(jī)制。

褐藻中的巖藻多糖能通過(guò)降低Wnt/β-連環(huán)蛋白表達(dá)，下調(diào)下游靶基因c-myc、survivin的表達(dá)，調(diào)控cyclin D1蛋白的表達(dá)，發(fā)揮抗癌活性，顯著抑制乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)[49]。人參多糖使TCF4在細(xì)胞核中的表達(dá)下降，促使β-連環(huán)蛋白表達(dá)區(qū)從細(xì)胞核轉(zhuǎn)移到細(xì)胞膜，進(jìn)而阻塞Wnt信號(hào)通路，誘導(dǎo)人鼻咽癌細(xì)胞CNE-2凋亡[50]。

2.1.5 改變細(xì)胞膜生長(zhǎng)特性

腫瘤細(xì)胞膜生長(zhǎng)特性會(huì)影響腫瘤膜蛋白與腫瘤細(xì)胞的黏附，其中磷脂是組成細(xì)胞膜的重要成分，肌醇磷脂代謝及磷脂酰肌醇轉(zhuǎn)換與信號(hào)傳導(dǎo)密切相關(guān)。研究表明植物多糖能夠通過(guò)改變細(xì)胞膜的生物構(gòu)成，進(jìn)而阻斷腫瘤細(xì)胞的物質(zhì)傳遞，抑制腫瘤細(xì)胞幾何式生長(zhǎng)[51]。

刺五加多糖誘導(dǎo)S180與K562細(xì)胞膜磷脂脂肪酸組成發(fā)生變化，膜磷脂含量降低，干擾膜的肌醇磷脂代謝，明顯抑制磷脂酰肌醇轉(zhuǎn)換，推測(cè)刺五加多糖的抗瘤機(jī)理與膜生長(zhǎng)特性改變有關(guān)[52]。

2.1.6 抗氧化

過(guò)量自由基過(guò)氧化脂質(zhì)致使細(xì)胞破壞，DNA被過(guò)量活性氧氧化損傷，使染色體畸變，基因表達(dá)紊亂，細(xì)胞發(fā)生癌變，因此利用植物多糖的抗氧化作用，可以達(dá)到抗腫瘤的目的。研究發(fā)現(xiàn)龍須菜多糖可以有效抑制這種氧化應(yīng)激作用，顯著降低超氧化物歧化酶和脂質(zhì)過(guò)氧化物的含量，阻礙小鼠體內(nèi)S180實(shí)體瘤的生長(zhǎng)[53]。油茶果殼中的多糖在1.0 mg/mL質(zhì)量濃度下，可以有效清除S180肉瘤小鼠體內(nèi)的羥自由基和超氧自由基，減弱自由基的氧化攻擊，防止細(xì)胞癌變[54]。

2.1.7 破壞腫瘤細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)

紅毛五加莖皮多糖能破壞癌細(xì)胞外層微絨毛、核膜、胞膜，使癌細(xì)胞內(nèi)的線粒體、溶酶體、細(xì)胞核等受到嚴(yán)重破壞，粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)脫落嚴(yán)重，胞核也受到不同程度的損傷，嚴(yán)重影響腫瘤細(xì)胞的DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、新陳代謝[55]。

2.2 調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，影響腫瘤生長(zhǎng)、侵襲及轉(zhuǎn)移

不同于直接抗腫瘤作用，植物多糖對(duì)于腫瘤微環(huán)境的調(diào)控，大多是通過(guò)間接增強(qiáng)免疫調(diào)節(jié)、阻礙腫瘤生長(zhǎng)侵襲轉(zhuǎn)移的方式達(dá)到抗腫瘤的作用，這也是多糖抗腫瘤最常見(jiàn)的治愈機(jī)制。腫瘤微環(huán)境由腫瘤細(xì)胞、炎癥細(xì)胞、免疫細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等細(xì)胞成分，細(xì)胞因子、趨化因子、血管、淋巴管等非細(xì)胞成分，以及pH值、乏氧、間質(zhì)液體壓力等物理因素共同構(gòu)成，是腫瘤生長(zhǎng)、分裂、侵襲及轉(zhuǎn)移的生存環(huán)境。目前，植物多糖可以通過(guò)調(diào)控腫瘤微環(huán)境，影響淋巴細(xì)胞、細(xì)胞因子、樹(shù)突細(xì)胞的合成，增強(qiáng)免疫應(yīng)答，發(fā)揮抗腫瘤作用。

2.2.1 促進(jìn)脾臟或胸腺的淋巴細(xì)胞（T、B細(xì)胞）的增殖

淋巴細(xì)胞屬于白細(xì)胞的一種，是免疫系統(tǒng)重要的組成部分。淋巴T、B細(xì)胞在體內(nèi)以不同方式參與細(xì)胞免疫以及體液免疫，保護(hù)機(jī)體免受腫瘤損害，所以通過(guò)促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖可能成為植物多糖抗腫瘤研究的重點(diǎn)方向。

通光藤多糖能夠增加肝癌荷瘤小鼠的胸腺指數(shù)以及脾腺指數(shù)，促進(jìn)T、B淋巴細(xì)胞的增殖分化，提高效應(yīng)T細(xì)胞及特異性抗體含量，有助于機(jī)體識(shí)別靶細(xì)胞，協(xié)同免疫系統(tǒng)的其他組成殺滅腫瘤細(xì)胞[56]。

2.2.2 激活巨噬細(xì)胞

巨噬細(xì)胞可以通過(guò)吞噬消化細(xì)胞殘片以及病原體的方式參與免疫系統(tǒng)的特異性防衛(wèi)以及非特異性防衛(wèi)，因此植物多糖能夠通過(guò)促進(jìn)巨噬細(xì)胞的合成，進(jìn)行免疫防御及細(xì)胞免疫等抑制腫瘤[57]。

五味子多糖在體外對(duì)腫瘤細(xì)胞有細(xì)胞毒性作用，在體內(nèi)可提高宿主的免疫功能，顯著增加RAW264.7巨噬細(xì)胞系的含量，可以作為潛在的抗腫瘤佐劑治療癌癥[58]。腸滸苔中水溶性多糖可以誘導(dǎo)一氧化氮酶的分泌，上調(diào)NO含量，提高巨噬細(xì)胞細(xì)胞毒作用，殺傷腫瘤細(xì)胞[59]。

2.2.3 提高NK細(xì)胞的殺傷力

NK細(xì)胞屬于T淋巴細(xì)胞的一種，依賴(lài)細(xì)胞毒性效應(yīng)非特異性殺傷靶細(xì)胞，是機(jī)體抗腫瘤，抗病毒的重要免疫因素之一。而人參多糖則可以激活NK細(xì)胞的抗腫瘤功能，解除免疫抑制，充分發(fā)揮NK細(xì)胞抗腫瘤功能，提高NK細(xì)胞殺傷力，上調(diào)穿孔素和顆粒酶含量，清除腫瘤細(xì)胞，大大提高治療腫瘤的可能性[60]。

2.2.4 刺激淋巴因子的分泌

淋巴因子是調(diào)控特異性免疫的一類(lèi)激素樣多肽物質(zhì)，其中IL-2、TNF-α、IFN-γ是植物多糖抗腫瘤的關(guān)鍵物質(zhì)，研究表明植物多糖通過(guò)刺激淋巴因子的分泌，表現(xiàn)出了良好的抗腫瘤功效[31]。

Cai Zibin等[61]發(fā)現(xiàn)地榆根多糖可以刺激S180移植腹水瘤小鼠血清中IL-2、TNF-α和IFN-γ的分泌，增強(qiáng)細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)，有效抑制實(shí)體瘤的增殖。

2.2.5 促進(jìn)樹(shù)突狀細(xì)胞的合成

樹(shù)突狀細(xì)胞（dendritic cell，DC）是目前已知的最強(qiáng)的專(zhuān)職抗原提呈細(xì)胞，能有效激活初始T細(xì)胞，刺激巨噬細(xì)胞分泌細(xì)胞因子，啟動(dòng)、調(diào)控、維持免疫應(yīng)答進(jìn)而抑制腫瘤。因此篩選具有促DC合成活性的植物多糖，具有十分重要的意義。

馬齒筧多糖可能通過(guò)TLR-4信號(hào)通路誘導(dǎo)樹(shù)突狀細(xì)胞成熟，經(jīng)過(guò)馬齒筧多糖處理的腫瘤細(xì)胞中TLR-4、CD80、CD83、CD86蛋白表達(dá)水平提高，血清中IL-2、TNF-α、IFN-γ含量增加[62]。牛膝多糖可以通過(guò)DC的抗原提呈作用，上調(diào)MHC的含量，進(jìn)一步激活T、B淋巴細(xì)胞的免疫應(yīng)答，直接殺死瘤體細(xì)胞[63]。

2.2.6 抑制腫瘤血管的生成

腫瘤血管是由遺傳不穩(wěn)累積獲得的不成熟血管，其生成受到多種促血管因子及抗血管生成因子共同調(diào)控，其中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是已知最重要的促腫瘤血管因子。研究證實(shí)植物多糖可以通過(guò)下調(diào)促血管因子表達(dá)，抑制腫瘤血管生成，干擾腫瘤生長(zhǎng)。

中劑量的白術(shù)多糖可減少H22肝癌小鼠血清中VEGF的含量，調(diào)控VEGF介導(dǎo)的有絲分裂表達(dá)水平，阻滯內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，抑制腫瘤血管的生成[18]。黃芪多糖與姜黃素連用可以降低血小板-內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子（CD31）的表達(dá)，通過(guò)周細(xì)胞途徑抑制腫瘤血管生成，促進(jìn)肝癌小鼠腫瘤血管壁以及內(nèi)皮細(xì)胞正?；行Ц纳颇[瘤血管形態(tài)結(jié)構(gòu)，誘導(dǎo)腫瘤血管成熟[64]。

2.2.7 調(diào)控TH1/TH2平衡

輔助性T細(xì)胞（helper T cell，TH），可以分泌多種細(xì)胞因子，其中TH1細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞免疫，TH2細(xì)胞介導(dǎo)體液免疫。當(dāng)TH1/TH2在體內(nèi)呈動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，人體免疫系統(tǒng)處于平衡狀態(tài)，當(dāng)有外來(lái)病原體入侵時(shí)，平衡發(fā)生相對(duì)偏移，進(jìn)而發(fā)生免疫漂移，而植物多糖能通過(guò)調(diào)節(jié)這種平衡，有效控制腫瘤增殖。

當(dāng)歸多糖可以調(diào)控TH1/TH2相關(guān)因子的表達(dá)，促使免疫漂移，使TH1介導(dǎo)的細(xì)胞免疫占據(jù)優(yōu)勢(shì)，刺激IL-2、IFN-γ的分泌，抑制IL-4基因的表達(dá)，同時(shí)提高脾臟細(xì)胞中CD4+T細(xì)胞的比例，增強(qiáng)免疫表達(dá)[65]。

2.2.8 下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶表達(dá)水平

由于沒(méi)有正常細(xì)胞的接觸抑制，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞不斷侵襲和排擠正常組織并突破底部基膜。當(dāng)腫瘤細(xì)胞增殖到一定體積后，通過(guò)基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）如IV型膠原酶降解細(xì)胞外基質(zhì)，打開(kāi)轉(zhuǎn)移通路，形成繼發(fā)腫瘤，因此通過(guò)植物多糖調(diào)控基質(zhì)金屬蛋白酶途徑可能是治愈惡性腫瘤的潛在途徑。

Zheng Zaoqian等[66]發(fā)現(xiàn)紅豆杉多糖能通過(guò)降低MMP-2和MMP-9的表達(dá)，有效抑制黑色素瘤細(xì)胞株的遷移和侵襲能力。Mishima等[67]發(fā)現(xiàn)藍(lán)藻多糖能夠抑制黑色素瘤細(xì)胞、結(jié)腸癌細(xì)胞等通過(guò)層黏連蛋白途徑黏附基膜，延緩腫瘤細(xì)胞向基膜釋放IV型膠原酶的過(guò)程，腫瘤細(xì)胞難以突破基膜，進(jìn)而抑制腫瘤的惡性增殖。

2.3 其他抗腫瘤機(jī)制

2.3.1 增強(qiáng)紅細(xì)胞免疫

紅細(xì)胞免疫是機(jī)體重要的防御機(jī)制，通過(guò)細(xì)胞表面的補(bǔ)體受體蛋白質(zhì)黏附免疫復(fù)合物攜帶運(yùn)輸至肝脾，然后被吞噬細(xì)胞吞噬。研究發(fā)現(xiàn)植物多糖通過(guò)調(diào)節(jié)紅細(xì)胞免疫，表現(xiàn)出了良好的抗腫瘤活性。

枸杞多糖可以改善免疫抑制小鼠的紅細(xì)胞免疫功能，調(diào)控紅細(xì)胞吸附腫瘤細(xì)胞的能力，恢復(fù)NK細(xì)胞的活性，恢復(fù)紅細(xì)胞Band-3、NKEF-A和NKEF-B蛋白的表達(dá)水平，抑制腫瘤生長(zhǎng)[68]。

2.3.2 鐵代謝

鐵代謝與腫瘤的生長(zhǎng)、侵襲以及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，并且直接關(guān)系DNA的合成復(fù)制、基質(zhì)金屬蛋白酶涉及的轉(zhuǎn)移過(guò)程。由于腫瘤細(xì)胞內(nèi)的基因癌變，導(dǎo)致其鐵代謝紊亂，大量消耗鐵元素，因此推測(cè)以鐵代謝為靶點(diǎn)可能為多糖抗腫瘤藥物研發(fā)提供新思路。

從當(dāng)歸根中提取的粗多糖具有明顯的抑腫瘤活性，H22肝癌小鼠血清中鐵調(diào)素、IL-6、鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1和轉(zhuǎn)鐵蛋白受體2的平均水平明顯升高，血清鐵濃度顯著降低[69]。結(jié)果表明當(dāng)歸粗多糖的抗腫瘤活性可能與鐵代謝有關(guān)。

3 植物多糖抗腫瘤構(gòu)效關(guān)系

雖然抗腫瘤植物多糖已被廣泛發(fā)現(xiàn)，但仍有大部分植物多糖被證實(shí)本身不具有抗腫瘤活性或只有很弱的抗腫瘤活性。植物多糖的結(jié)構(gòu)與其生物活性緊密相關(guān)，通過(guò)改變?cè)薪Y(jié)構(gòu)，能夠使部分多糖呈現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性，因此探究抗腫瘤植物多糖的構(gòu)效關(guān)系，揭示多糖抗腫瘤機(jī)制與其結(jié)構(gòu)間的關(guān)系，通過(guò)化學(xué)修飾進(jìn)一步增強(qiáng)植物多糖的抗腫瘤活性成為當(dāng)下多糖抗腫瘤領(lǐng)域的熱點(diǎn)課題。

3.1 初級(jí)結(jié)構(gòu)對(duì)抗腫瘤活性的影響

初級(jí)結(jié)構(gòu)由主鏈和支鏈組成，不同的分子主鏈組成對(duì)于多糖的抗腫瘤活性影響很大。大量研究表明，具有抗腫瘤活性的多糖大部分是以(1→3)-β-D-葡聚糖為主鏈，某些半乳聚糖、雜多糖也不同程度地表現(xiàn)出抗腫瘤活性[70]，例如Olafsdottir等[71]從地茶樹(shù)中得到的以鼠李糖苷和半乳糖基為單位的復(fù)合多糖，因其較強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)作用表現(xiàn)出一定的抗腫瘤活性。糖鏈的分支度以及分支的位置、長(zhǎng)短的作用同樣不可忽視。例如在分支度大于0.8時(shí)，隨著分支度的提高，紫膠樹(shù)膠中提取的漆多糖的生物活性增加。但是，并不是取代度越高，生物活性就越強(qiáng)，Bohn等[72]對(duì)幾十種葡聚糖的分支度與其抗腫瘤活性進(jìn)行了比較，認(rèn)為分支度在0.20～0.33的(1→3)-β-D-葡聚糖的活性較強(qiáng)。

3.2 高級(jí)結(jié)構(gòu)對(duì)抗腫瘤活性的影響

高級(jí)結(jié)構(gòu)由主鏈間的構(gòu)象及多糖間的非共價(jià)鍵作用組成。研究表明，規(guī)則的高級(jí)結(jié)構(gòu)對(duì)多糖功能的影響甚至比初級(jí)結(jié)構(gòu)還大：三股螺旋構(gòu)象是多糖最具活性的空間構(gòu)象，已經(jīng)應(yīng)用于臨床研究的香菇多糖就是此種構(gòu)象，但當(dāng)加入二甲基亞砜或尿素時(shí)，香菇多糖構(gòu)象發(fā)生改變，抗腫瘤活性就會(huì)隨之降低或消失。由X射線衍射分析表明，無(wú)三股螺旋結(jié)構(gòu)的低分子質(zhì)量多糖無(wú)抗腫瘤活性，也恰恰證實(shí)了這一點(diǎn)。

3.3 化學(xué)修飾對(duì)抗腫瘤活性的影響

通過(guò)硫酸化、乙?；⑽?、羧甲基化、烷基化等化學(xué)修飾方法改變多糖的取代基，能夠促使部分多糖表現(xiàn)出較強(qiáng)的抑瘤活性。蔡艷妮等[73]以熱水浸提法從重樓中提取出重樓多糖，并對(duì)其進(jìn)行化學(xué)修飾，發(fā)現(xiàn)乙?；傲蛩峄軌蝻@著提高重樓多糖的體外抗羥自由基能力，增強(qiáng)其抗氧化作用。Xiao Kaijun等[74]利用熱水提取法從金櫻子中分離出金櫻子多糖，并對(duì)其進(jìn)行硫酸化及羧甲基化修飾，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，金櫻子多糖對(duì)肝癌細(xì)胞、卵巢癌細(xì)胞、人結(jié)腸癌細(xì)胞并未表現(xiàn)出抑制作用，但修飾后的金櫻子多糖卻呈現(xiàn)出了一定的抑瘤活性，且呈濃度依賴(lài)性。

3.4 分子質(zhì)量對(duì)抗腫瘤活性的影響

多糖的抗腫瘤活性與其分子質(zhì)量具有一定的關(guān)系，這可能與多糖所形成的高級(jí)結(jié)構(gòu)有關(guān)，多糖相對(duì)分子時(shí)量過(guò)低，無(wú)法形成能產(chǎn)生活性的聚合結(jié)構(gòu)，而分子質(zhì)量越高，體積越大，則不利于多糖跨越多重細(xì)胞膜障礙進(jìn)入生物體內(nèi)發(fā)揮生物學(xué)活性。Sun Liqin等[75]利用超聲波輔助提取法從紫球藻中得到了6 種分子質(zhì)量分別為6.53、256、606、802.6、903.3、1 002 kDa的多糖，研究發(fā)現(xiàn)，分子質(zhì)量對(duì)多糖的抗腫瘤活性有顯著影響，6.53 kDa的紫球藻多糖具有最強(qiáng)的免疫增強(qiáng)效應(yīng)及抗腫瘤活性。

4 結(jié) 語(yǔ)

癌癥已經(jīng)愈發(fā)成為死亡的主要原因，而且發(fā)病率與死亡率逐年增高。目前，尚未發(fā)現(xiàn)可以根治腫瘤的有效手段，大多采用手術(shù)及化療進(jìn)行救治，具有高度毒副作用，因此具有良好生物相容性、低毒的植物多糖被廣泛應(yīng)用于食品抗腫瘤的臨床研究中。研究發(fā)現(xiàn)，具有抗腫瘤活性的植物多糖種類(lèi)多樣，不同科屬間植物多糖的作用機(jī)制無(wú)顯著差別，具有多面性：它可通過(guò)調(diào)控鐵代謝、能量代謝，增強(qiáng)免疫調(diào)節(jié)，影響基因及相關(guān)蛋白表達(dá)，阻礙腫瘤血管生成及腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移等途徑達(dá)到抗腫瘤的目的，并且其抗腫瘤活性與多糖的初、高級(jí)結(jié)構(gòu)，取代基，分子質(zhì)量等構(gòu)效關(guān)系密切相關(guān)。

目前，植物多糖在抗腫瘤方面的研究主要集中在抗腫瘤活性及作用機(jī)制上，對(duì)多糖的構(gòu)效關(guān)系及吸收代謝研究甚少，研究中尚存在以下問(wèn)題亟待解決。首先，植物多糖直接抗腫瘤機(jī)制的研究多集中在信號(hào)通道及誘導(dǎo)凋亡層面，缺少細(xì)胞自噬方面的研究，進(jìn)一步探索癌細(xì)胞的自噬機(jī)制，可能為癌癥的治療提供新的途徑。其次，在抗腫瘤作用機(jī)制的研究中應(yīng)注重多糖構(gòu)效關(guān)系，尤其是高級(jí)結(jié)構(gòu)對(duì)活性的影響。最后，缺乏多糖在人體內(nèi)吸收代謝的研究，因此促進(jìn)多糖通過(guò)網(wǎng)格蛋白（clathrin）等通路、動(dòng)態(tài)跟蹤多糖的中間代謝物可能對(duì)抗腫瘤食品的研發(fā)有重要意義。