迄今最有希望的ＨＩＶ疫苗宣布“徹底失敗”

黃珊

新冠病毒的疫情仍在全球持續(xù)蔓延，近日，人類與另一種病毒的持久戰(zhàn)卻傳來噩耗：曾被認(rèn)為最有希望的HIV疫苗正式宣布失敗。

2016年秋季，美國國家衛(wèi)生研究院（NIH）宣布，2009年以來首個(gè)艾滋病疫苗有效性臨床試驗(yàn)在南非展開。

作為這個(gè)試驗(yàn)的資助方，該機(jī)構(gòu)希望所測(cè)試的艾滋病疫苗組合能完成對(duì)艾滋病病毒的“致命一擊”。按照當(dāng)時(shí)業(yè)內(nèi)對(duì)其的極高期望，有報(bào)道認(rèn)為人類或許會(huì)在2020年真正擁有可以對(duì)抗艾滋病的疫苗。

沒有想到，3年多之后的今天，因?yàn)楸蛔C明無效，投入了1.04億美元評(píng)估該疫苗的試驗(yàn)提前終止。

全球艾滋疫苗倡導(dǎo)聯(lián)盟AVAC的執(zhí)行董事Mitchell Warren說：“我們?cè)鴮?duì)這種候選疫苗抱有極大的希望和期望?，F(xiàn)在的結(jié)果真的令人難過”。該組織長(zhǎng)期以來致力于人類的疫苗開發(fā)工作。

HIV病毒感染T細(xì)胞，藍(lán)色為病毒顆粒

這項(xiàng)研究的負(fù)責(zé)人、南非醫(yī)學(xué)研究理事會(huì)（MRC）主席Glenda Gray在一份聲明中表示：“HIV疫苗對(duì)于結(jié)束全球流行的艾滋病至關(guān)重要，我們希望這種候選疫苗能夠起作用。遺憾的是，沒有任何證據(jù)表明它有效……多年投入換來如此結(jié)果，這令人失望?！?/p>

清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授、清華大學(xué)艾滋病綜合研究中心主任張林琦也評(píng)論稱，“這無疑對(duì)艾滋病疫苗的研發(fā)又是一次嚴(yán)重的打擊”。

迄今最大的艾滋病疫苗有效性實(shí)驗(yàn)？

眾所周知，艾滋病對(duì)人類健康的毀滅性威脅在于，mV病毒會(huì)主動(dòng)攻擊宿主免疫系統(tǒng)，使其逐步喪失免疫功能從而易感染各種疾病或發(fā)生惡性腫瘤。

防御艾滋病最佳措施之一包括疫苗，它是阻止艾滋病流行的有力武器。自艾滋病出現(xiàn)以來，開發(fā)有效的艾滋病疫苗便是科學(xué)界不懈追求的目標(biāo)之一，但其進(jìn)展一直比較緩慢。迄今為止，我們并沒有可用的艾滋病疫苗。

1981年，人類首次發(fā)現(xiàn)并報(bào)道了艾滋病，并且很快于兩年之后分離出艾滋病病毒。以這樣快的速度找到致病元兇病原體，理應(yīng)開啟人類利用疫苗戰(zhàn)勝這種病毒的故事線，因?yàn)楫?dāng)時(shí)人類已經(jīng)在研發(fā)病毒疫苗上有了大量實(shí)戰(zhàn)經(jīng)驗(yàn)。

但現(xiàn)實(shí)要?dú)埧岬亩?。在那之后，人類接二連三地栽了跟頭：1998年，VaxGen發(fā)起的第一次大規(guī)模的艾滋病疫苗試驗(yàn)，但在2003年宣布試驗(yàn)結(jié)果表明疫苗無效;2007年的

“STEP”項(xiàng)目發(fā)現(xiàn)，HIV疫苗HVTN 502促進(jìn)免疫細(xì)胞攻擊HIV后，反而可能增加免疫細(xì)胞被HIV感染的風(fēng)險(xiǎn);2009年啟動(dòng)的

“HVTN 505”研究，同樣于2017年宣告失敗……近40年來，進(jìn)入臨床試驗(yàn)的HIV疫苗有超過上百種，但尚無有效的HIV疫苗投入臨床應(yīng)用。

? ? 正在被HIV病毒攻擊的T細(xì)胞，黃色為HIV病毒

直到HVTN702疫苗誕生。它被寄予厚望，被認(rèn)為可以扭轉(zhuǎn)這種情況。

HVTN 702由2009年在泰國完成臨床試驗(yàn)的艾滋病疫苗RV144改進(jìn)得來。在3年半的泰國臨床試驗(yàn)期間，RV144成為第一種能為部分人提供保護(hù)效果的艾滋病疫苗。

據(jù)了解，HVTN 702由兩種實(shí)驗(yàn)疫苗組成：基于金絲雀痘病毒載體的疫苗“ALVAC-HIV”;帶有佐劑的兩組分gp120蛋白亞基疫苗，可增強(qiáng)人體對(duì)該疫苗的免疫反應(yīng)。ALVAC-HIV來自賽諾菲巴斯德，蛋白亞基疫苗則由葛蘭素史克（GSK）提供。

研究人員希望，改良后的HVTN 702能提供比RV144更有效、更持久的保護(hù)。在正式投入大規(guī)模人體試驗(yàn)前，一項(xiàng)涉及200多人的前期研究已證明HVTN 702可在人體中安全使用。

具體而言，HVTN 702針對(duì)南非流行的mV病毒亞型進(jìn)行了適應(yīng)性改變，在大規(guī)模試驗(yàn)中，每名參與者一年接種5次，隨機(jī)分配接種疫苗或安慰劑。最終，試驗(yàn)結(jié)果曾定于2020年下半年公布。

彼時(shí)也不乏對(duì)HVTN 702有效性的質(zhì)疑聲。許多艾滋病毒科學(xué)家懷疑南非的研究能否成功，因?yàn)樵谔﹪M(jìn)行的研究中，當(dāng)時(shí)使用的疫苗效果仍然不夠理想：根據(jù)《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》刊登的大型臨床試驗(yàn)結(jié)果，這項(xiàng)于2009年結(jié)束的試驗(yàn)中，該疫苗能保護(hù)31%的志愿者免受HIV感染，盡管這個(gè)保護(hù)率較低，但是已經(jīng)是最有效的疫苗。這是研究人員在泰國選取1.6萬多名志愿者經(jīng)過6年測(cè)試后得出的結(jié)果。

業(yè)界普遍認(rèn)為，RV144尚不足以提供足夠的保護(hù)，與此同時(shí)，研究者在繼續(xù)驗(yàn)證其有效性或直接放棄該疫苗上存在分歧。對(duì)此，格蘭達(dá)·格雷表示，鑒于南非HIV疫情的嚴(yán)重性（全球近3790萬艾滋病毒感染者中有770萬人在南非），她和她的同事對(duì)泰國使用的疫苗進(jìn)行了優(yōu)化，“新的效果驗(yàn)證試驗(yàn)值得一睹”。格雷稱：“這里的疫情已經(jīng)失控，我們必須采取措施來進(jìn)行醫(yī)學(xué)干預(yù)?！?/p>

美國國家過敏癥和傳染病研究所（NIAID）同樣是HVTN 702南非試驗(yàn)的贊助機(jī)構(gòu)之一。對(duì)于這次的失敗，NIAID主管Anthony Fauci說，他不后悔支持這項(xiàng)研究，“我認(rèn)為這不是一個(gè)壞選擇，這是唯一的選擇”。

但遺憾已至。在美國政府投入大量經(jīng)費(fèi)于南非開展重復(fù)試驗(yàn)HVTN 702期間，項(xiàng)目共招募5407名受試志愿者，2694人接種了疫苗，2689人接種安慰劑。該試驗(yàn)原應(yīng)持續(xù)到2022年7月。一個(gè)獨(dú)立的監(jiān)督委員會(huì)負(fù)責(zé)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行采集和分析，以評(píng)估疫苗的安全性和有效性。

在2020年1月23日，團(tuán)隊(duì)得到了證明這個(gè)疫苗徒勞無功的“通知書”：結(jié)果顯示，129名疫苗接種者感染HIV，123名安慰劑接種者感染mV。項(xiàng)目的安全委員會(huì)由此決定終止這一臨床試驗(yàn)。接下來，項(xiàng)目相關(guān)的幾個(gè)團(tuán)隊(duì)會(huì)繼續(xù)研究和分析這些結(jié)果，力求從中吸取教訓(xùn)。那么，這次失敗又將如何影響人類抗艾的歷史進(jìn)程？對(duì)此，張林琦說：“從科學(xué)上分析，說明這個(gè)疫苗策略沒有在臨床試驗(yàn)中展示任何保護(hù)性效果。但我們中國人時(shí)常講，失敗是成功之母。我們需要利用更新的知識(shí)和技術(shù)，探索和研究其它的疫苗策略。大多數(shù)人也許會(huì)悲觀喪氣，但從事艾滋病疫苗研究科學(xué)家，一定會(huì)再鼓起勇氣，在吸取經(jīng)驗(yàn)和教訓(xùn)的基礎(chǔ)上，從一個(gè)新的起點(diǎn)出發(fā)。如果我們連這點(diǎn)精神和毅力都沒有，那就根本沒有資格在這個(gè)艾滋病疫苗領(lǐng)域從事研究，根本沒有機(jī)會(huì)享受最終勝利的喜悅?！?/p>

他特別提到，在艾滋病疫苗研究中獲得的很多技術(shù)和知識(shí)都可以利用到研發(fā)新冠疫苗的研發(fā)中。在清華大學(xué)，張林琦的研究小組于春節(jié)前已經(jīng)開始了新冠病毒疫苗研究工作，在疫苗的構(gòu)建和評(píng)估上都取得了進(jìn)展?！拔覀兊墓ぷ鞯玫搅饲迦A大學(xué)和醫(yī)學(xué)院、騰訊公益基金會(huì)、泰合資本和水滴匯聚公益基金會(huì)的大力支持。體現(xiàn)了全社會(huì)對(duì)新冠疫苗研究的高度重視和鼎力支持。相比艾滋病疫苗，新冠疫苗難度相對(duì)小一些，因?yàn)椴《咀儺惓潭认鄬?duì)小，大多數(shù)感染者可以健康恢復(fù)，說明我們免疫系統(tǒng)能夠有效抑制新冠病毒復(fù)制。對(duì)于成功研發(fā)新冠病毒疫苗，我們大有信心。”他說。

AVAC負(fù)責(zé)人米歇爾·沃倫同樣表示，最新的這次失敗并不會(huì)減慢疫苗領(lǐng)域的發(fā)展?！耙灿衅渌a(chǎn)品正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，而且正處在第一階段試驗(yàn)中的產(chǎn)品線比之前都要豐富?！彼f。

新的HIV疫苗研發(fā)仍在進(jìn)行中？

目前，我們還不知道哪種免疫反應(yīng)可以預(yù)防HIV感染（所謂的免疫相關(guān)性），另外，艾滋病毒還擁有“多副面孔”——世界不同地區(qū)有不同的艾滋病毒亞型。“主要是艾滋病病毒本身獨(dú)特的生存策略和生物學(xué)活性。首先它變化多端，是個(gè)移動(dòng)的靶標(biāo)，對(duì)我們免疫系統(tǒng)提出了前所未有的挑戰(zhàn)。再有，它可以把自己的基因組整合到人體細(xì)胞的染色體上，從而變成細(xì)胞的一部分，并利用人體細(xì)胞作為它生存保暖箱，逃避免疫系統(tǒng)的識(shí)別。隨著科學(xué)家對(duì)這些獨(dú)到的生物學(xué)活性進(jìn)一步認(rèn)知，就會(huì)找到其過程中的薄弱環(huán)節(jié)，并研發(fā)疫苗加以攻擊”，張林琦分析道。

這些原因造成有效的HIV疫苗至今仍未問世。有效的疫苗必須針對(duì)HIV變異株的保守部分，展示其廣譜性，對(duì)抗諸多變異株。大量的研究人員正在積極嘗試開發(fā)HⅣ疫苗，希望疫苗可以觸發(fā)能夠“中和”病毒感染細(xì)胞的廣譜單克隆抗體。而正在進(jìn)行時(shí)的艾滋病疫苗試驗(yàn)中，Mos aico、Imboko兩項(xiàng)突破性疫苗項(xiàng)目將值得特別關(guān)注。

這兩個(gè)項(xiàng)目都是為了強(qiáng)生公司開發(fā)的一款實(shí)驗(yàn)疫苗。該疫苗將包含來自各種HIV毒株的一系列遺傳序列，通過獲取不同HIV的基因序列，并利用人工設(shè)計(jì)優(yōu)化將這些序列組合在一起，從而誘導(dǎo)對(duì)多品系HIV的免疫反應(yīng)。該疫苗將包含來自各種HIV毒株的一系列遺傳序列，因此也是針對(duì)最多種HIV病毒株的疫苗之。

其中，“Mo saico”項(xiàng)目由強(qiáng)生集團(tuán)子公司Janssen疫苗與預(yù)防公司0anssen Vaccines&Prevention）共同資助，在2017年8月，強(qiáng)生“Mo saico”的一項(xiàng)進(jìn)展甚至在社交媒體上被扭曲誤讀為“人類已經(jīng)擁有r-nv疫苗”，引發(fā)轟動(dòng)。事實(shí)上，當(dāng)時(shí)強(qiáng)生“Mosaico”疫苗被證明有效地保護(hù)了約66%的非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物對(duì)抗HIV樣病毒，但這并不是用在人體上的數(shù)據(jù)。盡管如此，這仍是一個(gè)重要的進(jìn)展。

2019年7月31日，《自然》雜志報(bào)道，“Mo saico”將在2019年9月開始Ⅲ期臨床試驗(yàn)，將在美國、巴西、秘魯、阿根廷、墨西哥、西班牙、意大利和波蘭設(shè)置研究點(diǎn)，進(jìn)行疫苗測(cè)試。Imboko項(xiàng)目則將招募2600名18歲—35歲之間的女性，這些女性生活在HIV病毒感染率高的5個(gè)非洲國家。

資料顯示，Imboko項(xiàng)目的初步結(jié)果計(jì)劃將在2021年宣布，Mosaico的結(jié)果則將在2023年宣布，讓我們拭目以待。（摘自美《深科技》）（編輯/多洛米）