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    抗冠狀病毒藥物全球研發(fā)管線

    2020-04-23 12:25:36王剛雷燦
    藥學(xué)進展 2020年2期
    關(guān)鍵詞:西韋瑞德博拉

    王剛,雷燦

    (科睿唯安)

    1 新型冠狀病毒疫情和試驗進展

    自2019 年12 月起,面對來勢洶洶的新型冠狀病毒[世界衛(wèi)生組織將其暫時命名為2019-nCoV,后國際病毒分類委員會將其正式命名為嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(SARS-CoV-2)],臨床療效明確的藥物尚未上市,隔離是最重要的疫情控制手段。不久,武漢金銀潭醫(yī)院啟動抗艾滋病藥物洛匹那韋/利托那韋(lopinavir/ritonavir,商品名:克力芝)治療新型冠狀病毒感染的肺炎(COVID-19)的臨床試驗,該藥物作為推薦藥物被國家衛(wèi)生健康委員會列入《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》抗病毒用藥。克力芝的歷史可追溯至2000 年在美國首次獲批用于治療艾滋病感染,2005 年其新劑型再度獲批,2008年其在中國獲批。

    瑞德西韋(remdesivir,1)治療新型冠狀病毒成新的熱議話題,起因于2020 年1 月31 日《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》(NEJM)描述首例美國確診病人服用該藥物后獲得療效。吉利德科學(xué)公司(Gilead Science)首席醫(yī)學(xué)官Merdad Parsey 博士稱,瑞德西韋尚未獲得任何國家/地區(qū)的批準(zhǔn),對中東呼吸綜合征(MERS)和嚴(yán)重急性呼吸綜合征(SARS)的研究也尚處于臨床前階段,體內(nèi)外實驗研究表明有效。MERS 病毒(MERS-CoV)和SARS 病毒(SARS-CoV)結(jié)構(gòu)與SARS-CoV-2 有相似之處,瑞德西韋用于這例美國患者SARS-CoV-2 感染的治療屬于“同情用藥”方式,大規(guī)模臨床使用還需要更加嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗來驗證。2020 年2 月2 日,瑞德西韋臨床試驗獲國家藥品審評中心(CDE)受理,這項隨機、盲法、安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗研究由中日友好醫(yī)院曹彬教授牽頭,開始時間為2020 年2月3 日,預(yù)計結(jié)束時間為2020 年4 月27 日。

    瑞德西韋采取的“同情用藥”方式不是首次被使用。2015 年10 月,英國倫敦的一位女性患者由于感染埃博拉病毒,申請使用瑞德西韋,并獲得良好的效果。當(dāng)時該藥剛剛開啟Ⅰ期臨床研究。

    2 瑞德西韋的研發(fā)歷程

    瑞德西韋由吉利德科學(xué)公司開發(fā)。吉利德是一家擅長抗病毒藥物研發(fā)的藥物公司,在艾滋病和丙肝治療領(lǐng)域具有舉足輕重的影響力。瑞德西韋是一種病毒RNA 依賴的RNA 聚合酶(RdRp)抑制劑,其分子結(jié)構(gòu)中使用了ProTide 的前藥設(shè)計。這類設(shè)計在2013 年上市的重磅藥物索非布韋中也有使用。

    此前,瑞德西韋臨床開發(fā)的適應(yīng)證全部圍繞埃博拉病毒感染。早在2015 年9 月,吉利德公司啟動了一項Ⅰ期臨床研究,用于評估瑞德西韋在健康受試者中的安全性、耐受性和藥代動力學(xué)特征。

    瑞德西韋分別于2015 年9 月在美國和2016 年1月在歐洲獲得治療埃博拉病毒感染的孤兒藥資格。2018 年11 月,剛果當(dāng)局批準(zhǔn)對埃博拉病毒感染的臨床研究中,一項名為PALM 的Ⅲ期試驗,用于評價ZMapp、瑞德西韋、REGN-EB3 和 MAb-114 這 4 種藥物治療的最佳選擇。中期結(jié)果表明,瑞德西韋治療組患者存活率最低,隨即該治療組的試驗被停止,這也意味著該藥在埃博拉病毒感染疾病的研究上暫時受阻。

    與此同時,瑞德西韋開展針對冠狀病毒(包括SARS-CoV、MERS-CoV 以及尼帕病毒)感染的臨床前研究。已經(jīng)完成的臨床前研究數(shù)據(jù)顯示,瑞德西韋對于冠狀病毒感染具有治療潛力。體外數(shù)據(jù)表明,瑞德西韋對多種冠狀病毒如SARS-CoV、MERS-CoV 及鼠肝炎病毒均具有活性,其EC50為0.02 ~ 0.07 μmol · L-1,對于人、鼠細胞的選擇性高達135 ~ 1 600 倍。2019 年 5 月第 32 屆 ICAR 會議報道,瑞德西韋可顯著降低小鼠肺部的MERS-CoV 載量,改善呼吸功能和疾病結(jié)局,而洛匹那韋/利托那韋+干擾素β 僅改善呼吸功能。

    鑒于SARS-CoV-2 新型冠狀病毒在國內(nèi)的疫情態(tài)勢,我國藥品監(jiān)管當(dāng)局已經(jīng)開啟緊急審批通道,瑞德西韋已于2020 年2 月3 日在中日友好醫(yī)院開啟Ⅲ期臨床研究。

    目前,不論是洛匹那韋/利托那韋,還是瑞德西韋,均已啟動SARS-CoV-2 感染的Ⅲ期臨床研究。

    3 抗冠狀病毒藥物全球研發(fā)管線

    全球目前活躍在研的抗冠狀病毒藥物超過40個,主要集中于治療MERS 和SARS(見圖1 和圖2),其中65%在研藥物針對MERS,25%針對SARS;治療用藥物和疫苗類各占一半。

    圖1 SARS 發(fā)病機制Figure 1 Pathogenesis of SARS

    圖2 MERS 發(fā)病機制Figure 2 Pathogenesis of MERS

    洛匹那韋/利托那韋、瑞德西韋在緊急開展針對SARS-CoV-2 的Ⅲ期臨床之前,均相應(yīng)開展過針對冠狀病毒的研究。洛匹那韋/利托那韋對MERS 的研究已進入Ⅱ/Ⅲ期臨床,瑞德西韋對MERS 和SARS 的動物體內(nèi)實驗顯示出良好的藥效。此外,Regeneron 公司的2 款抗體藥物臨床前實驗顯示對MERS-CoV 有效,Ⅰ期安全性試驗也已經(jīng)開展。其他還有多款藥物對冠狀病毒的研究進入到臨床前階段。Celularity 公司開發(fā)的一款細胞療法藥物CYNK-001,近期和Sorrento 公司展開合作,用于針對SARS-CoV-2 進行藥物研究。

    目前冠狀病毒疫苗開發(fā)最快進展已經(jīng)到Ⅱ期臨床。臨床在研疫苗均是針對MERS-CoV。有2 款臨床前在研疫苗值得關(guān)注:INO-4800 由Inovio 公司與北京艾棣維欣生物技術(shù)公司合作,在中國開展針對SARS-CoV-2 的研究;ModeRNA 制藥公司開發(fā)的mRNA 疫苗也在積極開展針對SARS-CoV-2 的研究,并且計劃在美國開展Ⅰ期臨床試驗。

    為了更好地助力全球新型冠狀病毒治療藥物研發(fā),科睿唯安梳理了全球處于活躍狀態(tài)的冠狀病毒治療藥物和疫苗管線信息(見表1 和表2)。

    表1 全球處于活躍狀態(tài)的冠狀病毒治療用藥物管線Table 1 Global pipeline of active therapeutic drugs against coronavirus

    續(xù)表1

    表2 全球處于活躍狀態(tài)的冠狀病毒疫苗管線Table 2 Global pipeline of active vaccine against coronavirus

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