偏頭痛認(rèn)知功能及睡眠特征分析

劉肖，肖哲曼

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，武漢 430060)

偏頭痛是一種常見的慢性神經(jīng)血管性疾病，長期反復(fù)發(fā)作可引起進(jìn)行性腦功能損害[1]。目前世界衛(wèi)生組織已將偏頭痛、精神障礙和癡呆列為最嚴(yán)重的慢性功能障礙性疾病[2]。偏頭痛呈發(fā)作性，多為單側(cè)搏動樣頭痛，可伴有惡心、嘔吐、畏光、畏聲等，影響患者日常工作和生活，有家族聚集傾向,休息頭痛可緩解[3]。目前研究發(fā)現(xiàn)多巴胺能系統(tǒng)在偏頭痛發(fā)作期參與腦血流量調(diào)節(jié)[4]，而這一過程可能與偏頭痛執(zhí)行功能受損有關(guān)[5]。此外，偏頭痛患者存在與認(rèn)知功能相關(guān)的局部灰質(zhì)損害[6]。這提示偏頭痛患者可能存在認(rèn)知功能下降。

睡眠時型是一種生理過程，是內(nèi)在晝夜節(jié)律的行為表現(xiàn)[7]。一個人的睡眠時型是指他在晝夜 24 h 的睡覺時間傾向[7]。睡眠相關(guān)性頭痛按照睡眠障礙機(jī)制不同可分為呼吸疾病、睡眠時長、睡眠時型、睡眠時期和其他睡眠障礙[8-9]。頭痛與睡眠障礙關(guān)系密切，可能存在雙向共病[10]。頭痛可影響睡眠質(zhì)量，同時睡眠不足可誘發(fā)頭痛發(fā)作。研究表明，偏頭痛發(fā)作具有晝夜節(jié)律性，更可能發(fā)生在清晨，這暗示了偏頭痛發(fā)作的時間生物學(xué)機(jī)制[11-13]。清晨型時型與抑郁癥[14]和癲癇[15]有關(guān)，而這些疾病與偏頭痛有很強(qiáng)的雙向共患病關(guān)系[16]。夜晚型時型與雙相情感障礙[17]有關(guān)，精神疾病與偏頭痛有單向共患病關(guān)系[18]。然而睡眠與偏頭痛關(guān)系的研究較少，目前睡眠障礙是否與偏頭痛發(fā)作的特定晝夜節(jié)律時間有關(guān)尚不清楚。本研究旨在分析偏頭痛患者認(rèn)知功能及睡眠特征，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2018年10月至2019年5月武漢大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診及住院部收治的32例偏頭痛患者作為偏頭痛組，均符合2018年國際頭痛疾病分類第三版的診斷標(biāo)準(zhǔn)[19]。選擇同期與偏頭痛組性別、年齡、受教育水平相匹配的24名健康受試者作為對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：要求所有受試者神志清晰，無明顯語言或聽力障礙，能配合完成各項量表評定和聽覺誘發(fā)事件相關(guān)電位(event-related potential，ERP)檢測；要求偏頭痛患者未接受頭痛預(yù)防性治療或停藥至少24 h以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：受試者合并多種頭痛類型，或CT/磁共振成像提示存在大腦器質(zhì)性改變，或既往大量飲酒或服用可能影響認(rèn)知功能的藥物。本研究經(jīng)武漢大學(xué)人民醫(yī)院臨床研究倫理委員會批準(zhǔn)通過(倫理號：WDRY2019-K028,注冊號：ChiCTR1900024307)，所有受試者或其家屬簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1認(rèn)知量表評估 綜合性認(rèn)知功能測評采用蒙特利爾認(rèn)知評估量表(Montreal cognitive assessment,MoCA)[20]，MoCA涵蓋多種認(rèn)知域，包括執(zhí)行力功能、注意力、計算力、語言、記憶力和定向力。執(zhí)行功能測驗包括交替連線測驗、復(fù)制立方體和畫鐘測驗；注意力測試包括警覺性和數(shù)字廣度測驗；計算力測試是指連續(xù)減7測驗；語言功能包括命名、句子重復(fù)和詞語流暢性測試；記憶力測試是指延遲回憶能力；定向力包括時間定向力和地點定向力[21]。MoCA滿分為30分，得分≥26分視為正常，若受試者受教育年限≤12年則計分加1分。數(shù)字符號轉(zhuǎn)換試驗(digit symbol substitution test,DSST)用于測試復(fù)雜持續(xù)的注意力和精神運動速度，要求受試者在90 s內(nèi)完成，根據(jù)所給指示圖中不同數(shù)字對應(yīng)的不同符號，在相應(yīng)數(shù)字下方快速且準(zhǔn)確地填上相應(yīng)的符號[22]。Rey-Osterrieth復(fù)雜圖形測驗(Rey-Osterrieth complex figure test,ROCF)包括ROCF-臨摹和ROCF-回憶[23]。ROCF-臨摹測驗主要用于評估視覺空間執(zhí)行功能，ROCF-回憶測驗主要評估視覺空間記憶力功能，受試者按照所給卡片畫出相同圖畫，20 min后根據(jù)回憶再次畫出所記得的圖案。

1.2.2ERP P300檢測 采用丹麥尼高利肌電圖誘發(fā)電位儀，應(yīng)用北京飛宇星電子科技有限公司的E-prime 2.0軟件編程，采用聽覺誘發(fā)記錄受試者P300波形。記錄電極固定于頭皮中央，參照電極固定于耳垂，接地電極固定于前額。75%的乙醇和磨砂膏去除頭皮電極部位的角質(zhì)，確保整個測試過程中各電極阻抗低于10 kΩ。檢查室保持安靜，溫度適宜，受試者戴上耳機(jī)，認(rèn)真聆聽測試過程中隨機(jī)出現(xiàn)的高頻聲音刺激(靶刺激)和低頻聲音刺激(非靶刺激)，每當(dāng)聽到高頻聲音刺激(靶刺激)時，快速且準(zhǔn)確的按下按鈕。

1.2.3睡眠量表評估 所有受試者根據(jù)最近1個月的睡眠情況，選擇或填寫最符合實際情況的答案，完成清晨型/夜晚型問卷(morningness-eveningness questionaire,MEQ)、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(Pittsburgh sleep quality index,PSQI)、晝夜節(jié)律類型量表(circadian type inventory,CTI)。MEQ主要用于睡眠時型分類[24]，MEQ共由19個條目構(gòu)成，累積各條目得分為MEQ總分，16～30分為絕對夜晚型，31～41分為中度夜晚型，42～58分為正常時型，59～69分為中度清晨型，70～86分為絕對清晨型。PSQI用于睡眠質(zhì)量的評定[25]，參與計分的18個自評條目組成7個成分，分別為睡眠質(zhì)量、入睡時間、睡眠時間、睡眠效率、睡眠障礙、催眠藥物和日間功能障礙。睡眠質(zhì)量指患者自我整體睡眠評價；入睡時間指從上床到真正睡著的這一段時間；睡眠時間指真實睡著的總時間及睡眠時長；睡眠效率指真正睡覺時間占整體臥床時間；睡眠障礙指睡眠過程中各種不適感，包括夜間覺醒次數(shù)、夜間如廁、呼吸不暢、咳嗽打鼾、感覺冷熱疼痛不適、噩夢等；睡眠藥物指每周需要藥物輔助睡眠的次數(shù)；日間功能障礙指白天正常工作學(xué)習(xí)抵抗困倦的能力。每個成分按0～3等級計分，累積各成分得分為PSQI總分，總分范圍為0～21分，分界值為5分，得分越高，表示睡眠質(zhì)量越差。CTI由兩個子量表組成[26]，倦怠-活力量表反映個體從睡眠模式變化中恢復(fù)的能力，與睡眠節(jié)律波動性有關(guān)；靈活-刻板量表反映了個體對睡眠模式的偏好，與睡眠節(jié)律的穩(wěn)定性有關(guān)。倦怠-活力量表包含5個項目，靈活-刻板量表包含6個項目，每個項目按1～5等級計分。

1.2.4焦慮抑郁評估 焦慮抑郁采用醫(yī)院焦慮-抑郁量表(hospital anxiety and depression scale,HADS)[27]評估，該量表包括焦慮和抑郁兩個子量表，分別針對焦慮(A)和抑郁(D)問題各7題，各條目按0～3等級計分，焦慮和抑郁總分分別為21分，臨界值為8分，得分越高表示焦慮或抑郁癥狀越嚴(yán)重。

2 結(jié) 果

2.1受試者一般特征 偏頭痛組視覺模擬評分為(7.8±1.4)分，每月頭痛發(fā)作頻率為(4.8±0.4)次，每次頭痛持續(xù)時間(22.1±8.9) h，頭痛病程為(14.2±2.5)年。兩組性別、年齡、受教育年限比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 正常對照組與偏頭痛組一般特征比較

a為χ2值，余為t值

2.2兩組認(rèn)知量表評估結(jié)果比較 偏頭痛組執(zhí)行功能、注意力、記憶力、ROCF-臨摹和ROCF-回憶、MoCA總分低于正常對照組(P<0.05)，兩組計算力、語言、定向力、DSST評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

2.3兩組ERP檢測結(jié)果比較 偏頭痛組ERP P300潛伏期長于正常對照組，ERP P300波幅低于正常對照組(P<0.01)，見表3。

2.4偏頭痛患者認(rèn)知功能與頭痛特征的相關(guān)性 偏頭痛患者注意力評分與每月頭痛發(fā)作頻率呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，記憶力評分與視覺模擬評分和每次頭痛持續(xù)時間呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，P300潛伏期與視覺模擬評分、每月頭痛發(fā)作頻率呈正相關(guān)(P<0.05)。見表4。

表2 正常對照組與偏頭痛組認(rèn)知量表評估結(jié)果比較 (分，

DSST:數(shù)字符號轉(zhuǎn)換試驗；ROCF：Rey-Osterrieth復(fù)雜圖形測驗；MoCA：蒙特利爾認(rèn)知評估量表

組別例數(shù)P300潛伏期(ms)P300波幅(μV )正常對照組24313±3811.1±2.6偏頭痛組 32390±1108.4±2.8t值18.05012.062P值<0.001<0.001

ERP：事件相關(guān)電位

2.5睡眠時型分布 正常對照組以中間型時型為主(18例，75.0%)，清晨型時型(2例，8.3%)及夜晚型時型(4例，16.7%)均較少；而偏頭痛組主要以夜晚型為主(23例，71.9%)，其次為清晨型時型(7例，21.9%)，很少出現(xiàn)中間型時型(2例，6.2%)，兩組睡眠時型分布比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=10.614，P=0.034)。

2.6兩組睡眠質(zhì)量評估結(jié)果比較 偏頭痛組睡眠質(zhì)量、睡眠時間、日間功能障礙、總分高于正常對照組(P<0.01)，兩組入睡時間、睡眠效率、睡眠障礙、催眠藥物評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表5。

2.7兩組睡眠節(jié)律評估結(jié)果比較 偏頭痛組倦怠-活力量表評分明顯高于正常對照組(P<0.05)，兩組靈活-刻板量表評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表6。

表4 偏頭痛患者認(rèn)知功能與頭痛特征的相關(guān)性分析 (n=32)

DSST:數(shù)字符號轉(zhuǎn)換試驗；ROCF：Rey-Osterrieth復(fù)雜圖形測驗；MoCA：蒙特利爾認(rèn)知評估量表

表5 正常對照組與偏頭痛組睡眠質(zhì)量評估結(jié)果比較 (分，

表6 正常對照組與偏頭痛組睡眠節(jié)律指數(shù)評估結(jié)果比較 (分，

2.8兩組焦慮抑郁評估結(jié)果比較 偏頭痛組與正常對照組焦慮和抑郁評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表7。

表7 正常對照組與偏頭痛組焦慮和抑郁評估結(jié)果比較 (分，

HADS：醫(yī)院焦慮-抑郁量表

3 討 論

偏頭痛與睡眠障礙在人群中均屬于常見的疾病，偏頭痛發(fā)病群體大多為女性，其頭痛發(fā)作時長一般為4～72 h。目前對偏頭痛發(fā)病機(jī)制提出一些合理的假說，包括血管學(xué)說、三叉神經(jīng)血管學(xué)說等。認(rèn)知功能是人腦接受外界信息，經(jīng)過處理加工，轉(zhuǎn)換成內(nèi)在的心理活動，從而獲取知識或應(yīng)用知識的過程[28]。認(rèn)知功能由多個不同認(rèn)知域構(gòu)成，包括執(zhí)行能力、注意力、記憶力、計算能力、時間定向力、空間定向力、語言理解和表達(dá)應(yīng)用等[28]。研究表明，認(rèn)知功能受性別、年齡和教育水平的影響[29-31]，因此本研究在受試者納入過程中，匹配偏頭痛組與對照組之間性別、年齡及受教育年限，以此消除無關(guān)變量對認(rèn)知功能評估的影響。此外，某些心理疾病，如焦慮、抑郁等可能影響認(rèn)知功能[32-33]，而在本研究中，兩組受試者焦慮、抑郁評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示偏頭痛患者的認(rèn)知功能受損不是由情緒變量所致，而與偏頭痛本身相關(guān)。

在認(rèn)知評估測試中，偏頭痛患者受損認(rèn)知域主要為視覺空間執(zhí)行力、注意力、語言和記憶力。有研究表明，偏頭痛患者記憶力下降[34-35]，偏頭痛患者同時存在注意力和執(zhí)行力受損[36]。本研究的結(jié)論與上述研究結(jié)果一致，支持偏頭痛患者認(rèn)知功能減退的觀點。然而，Wen等[37]認(rèn)為偏頭痛患者與正常組之間并無明顯認(rèn)知功能差異。這一結(jié)論的不一致可能是由于不同的頭痛納入標(biāo)準(zhǔn)和試驗設(shè)計分組所致。本研究所有頭痛患者的納入標(biāo)準(zhǔn)均依照國際頭痛疾病分類第三版的診斷標(biāo)準(zhǔn)，而之前的文獻(xiàn)是根據(jù)自我定制的頭痛納入標(biāo)準(zhǔn)，這可能導(dǎo)致錯誤的頭痛分類。此外，Gil-Gouveia等[38]在偏頭痛患者頭痛發(fā)作期進(jìn)行認(rèn)知功能評估，證實偏頭痛發(fā)作期存在認(rèn)知功能損害，而本研究所有受試者均在發(fā)作間期進(jìn)行測評。

本研究同時采用神經(jīng)電生理手段檢測認(rèn)知功能，所記錄ERP P300結(jié)果顯示，偏頭痛組P300潛伏期更長，波幅更低，進(jìn)一步說明偏頭痛患者存在認(rèn)知功能減退。ERP通過有意地賦予刺激以特殊的心理意義，反映人腦在認(rèn)知過程中的神經(jīng)電生理變化，被稱為“認(rèn)知電位”[39]。P300波幅代表大腦完成特定認(rèn)知任務(wù)時所利用資源程度的強(qiáng)弱，投入的資源越多，波幅越高。P300潛伏期則代表大腦完成特定信息處理的速度，速度越快，潛伏期越短。當(dāng)大腦認(rèn)知功能受損害時，可引起ERP成分出現(xiàn)異常，認(rèn)知功能障礙患者P300潛伏期延長、波幅下降[40]。

夜晚型人和清晨型人在人格、情緒和行為方面有不同的表現(xiàn)[41]。清晨型比夜晚型更不悲觀，在生活中更少感受到壓力、抑郁或焦慮，而夜晚型則更多地感受到負(fù)面情緒，也有更多地不利于健康的行為。但事實上兩種時型之間并沒有絕對的優(yōu)劣之分，夜晚型也有很多優(yōu)點，如更開放、獨立創(chuàng)新、敢于接受新鮮事物的挑戰(zhàn)，靈感常在夜間產(chǎn)生[41]。大量研究表明，偏頭痛可合并多種睡眠問題[42-44]。Lin等[45]采用PSQI評估偏頭痛睡眠質(zhì)量，進(jìn)而分析睡眠質(zhì)量與偏頭痛發(fā)作頻率的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)有先兆偏頭痛和無先兆偏頭痛患者均存在睡眠質(zhì)量下降，且睡眠質(zhì)量下降和睡眠時長不足均會引起更頻繁的偏頭痛發(fā)作。Zhu等[46]研究發(fā)現(xiàn)，慢性偏頭痛患者失眠癥狀多表現(xiàn)為主觀睡眠質(zhì)量差、入睡困難、睡眠時長不足和日間功能障礙。Kim等[47]采用失眠嚴(yán)重指數(shù)量表探討韓國人群中偏頭痛與失眠的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者存在入睡困難、睡眠時長不足和早醒等睡眠障礙表現(xiàn)。本研究結(jié)果顯示，偏頭痛患者睡眠質(zhì)量明顯下降，主要表現(xiàn)為睡眠時長不足和日間功能障礙，且偏頭痛患者在晝夜節(jié)律改變后更容易疲倦，睡眠減少后難以克服困倦和嗜睡，提示偏頭痛可能與睡眠障礙存在相互共病，說明偏頭痛患者存在睡眠相關(guān)疾病。頭痛與睡眠有共同的解剖學(xué)結(jié)構(gòu)，主要位于中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)及下丘腦腹外側(cè)區(qū)[48]，可能作為偏頭痛與睡眠障礙共病的解釋機(jī)制。

本研究仍存在一定的局限性，并未對偏頭痛患者發(fā)病前進(jìn)行認(rèn)知測量，個體存在差異不能確定偏頭痛組與正常對照組最初的認(rèn)知水平是否匹配。另外，P300的腦內(nèi)起源不止1個，與多種認(rèn)知加工有關(guān)，限制了它對認(rèn)知損害特征描述的準(zhǔn)確性。本研究只在一個時間點評估受試者認(rèn)知功能，不能評估隨時間的發(fā)展認(rèn)知功能的變化。此外，由于樣本量的限制，未進(jìn)行有先兆偏頭痛和無先兆偏頭痛亞型之間的認(rèn)知功能及睡眠分析，需要進(jìn)一步的大樣本研究。

綜上所述，本研究強(qiáng)調(diào)臨床對偏頭痛患者早期合理整治的重要性，合理采用急性期治療手段，降低急性期頭痛程度和縮短頭痛持續(xù)時間；合理采用預(yù)防性治療手段，減少頭痛發(fā)作頻率；改善患者睡眠質(zhì)量，根據(jù)時型分類正確指導(dǎo)患者調(diào)整自身作息時間，頭痛與睡眠同治，使頭痛患者得到更合理的診治。