血栓通天真灸刺治療阿爾茨海默病臨床研究*

陳有國，李卓家，伍 靜

(南方科技大學第二附屬醫(yī)院,廣東 深圳 518112)

阿爾茨海默病(Alzheimer disease,AD)的治療目前是世界性難題。近年來針灸以及針灸合并其他方法治療阿爾茨海默病的臨床報道得到了廣泛的關(guān)注，治療效果也進一步明確[1-2]。溫針灸是其選擇之一，不采用毫針和艾條卻達到溫針效應(yīng)的刺灸療法尤顯獨特，同時強調(diào)得氣強度且長時間持續(xù)更能達到效果。為解決此問題，筆者創(chuàng)立血栓通天真灸刺，在前期研究的基礎(chǔ)上[3-4]，將其應(yīng)用于阿爾茨海默病的治療，匯報如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

所有150例患者均來自2017年4月—2018年10月南方科技大學第二附屬醫(yī)院門診(住院)病例。采用隨機數(shù)字表法隨機分為針藥組、針灸組和西藥組3組，每組50例。針藥組男性30例，女性20例;年齡60～80歲，平均年齡(73.16±7.69)歲;病程1～6年，平均病程(4.02±0.11)年。針灸組男性31例，女性19例;年齡61～80歲，平均年齡(72.86±7.23)歲;病程1～5年，平均病程(3.96±0.15)年。西藥組男性29例，女性21例;年齡60～79歲，平均年齡(72.06±6.97)歲;病程1～5年，平均病程(3.84±0.19)年。3組一般資料差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性?；颊吆蛿?shù)據(jù)處理人員盲法。項目經(jīng)南方科技大學第二附屬醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 診斷標準

1.2.1 中醫(yī)診斷標準 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]。主癥：①健忘呆鈍；②沉默少言；③思維困乏；④智力障礙；⑤畏寒怯冷；⑥便溏溲清；⑦舌色瘀暗苔白滑；⑧脈弦細或沉弱無力。次癥：①抑郁淡漠；②多疑善慮；③語言錯亂；④步態(tài)遲緩；⑤腦暈耳鳴；⑥面色青黑。具備主癥①和其他4項主癥，或具備主癥①和其他3項主癥和次癥2項可以確診。

1.2.2 西醫(yī)診斷標準 參照美國國立精神病、語言功能障礙和卒中研究所及阿爾茨海默病和相關(guān)疾病學會診斷標準(NINCDS-ADR-DA)中有關(guān)AD的標準[6]: ①臨床檢查確認癡呆，并采用簡易精神狀態(tài)量表檢查(MMSE)，Blessed行為量表或其他精神心理測試加以確定；②患者有2種或2種以上的認知功能缺損；③進行性加重的記憶功能障礙和其他認知功能障礙；④無意識障礙；⑤發(fā)病年齡大部分在65歲以上；⑥排除可導(dǎo)致記憶和認知功能進行性缺損的軀體疾病或其他腦部疾?。虎吣X電圖(EEG)呈非特異性改變，腦CT和MRI顯示有彌散性皮質(zhì)萎縮。

1.3 納入標準

符合上述診斷標準;60歲≤年齡≤80歲;Hanchinski評分≤4分;簽署知情同意書。

1.4 排除標準

①其他原因引起的癡呆；②對血栓通針過敏；③合并嚴重心肝腎等疾?。虎苣挲g>80歲或<60歲。

1.5 剔除標準

期間出現(xiàn)急性感染、腦血管意外、意外損傷等疾?。徊荒軋猿盅芯?。

2 治療方法

2.1 針灸組

取穴以督脈為主，配合膀胱經(jīng)(背腰段)、陽明經(jīng)，酌選陰經(jīng)?；A(chǔ)方：百會、四神聰。加減：命門、大椎、膈俞、脾俞、腎俞、足三里、合谷、大陵、腦功能投影區(qū)(根據(jù)顱骨解剖分成8條線進行分區(qū)，取顳2線、頂2線、額2線 )[7]。百會與四神聰交替，每次選6～12穴?；颊吲P位，充分暴露穴位皮膚，每次用1 mL注射器抽血栓通(哈爾濱圣泰生物制藥有限公司，批準文號：國藥準字號Z23020823)0.6 mL左右。皮膚消毒，針頭與皮膚呈15°左右(相當于針刺的平刺)，將注射器快速刺入穴位天部(皮膚真皮層)，約0.2～0.3 mm,不行針，針頭既不能刺破真皮，又不能停留在表皮，將藥液慢慢推進天部，時間1～3 min，每穴0.3 mL。針頭斜坡面朝上，便于快速進針，減輕疼痛。左手持2根棉簽，將棉簽頭覆蓋針頭，防備藥液因穴位經(jīng)氣力大噴出，影響藥量及污染醫(yī)務(wù)人員。對于真皮比較薄的穴，為保證針頭在真皮層， 防止針頭滑出，可在穴位纏繞1～3圈，以固定針頭在天部。藥液的推進速度要非常緩慢，不能急。加強溝通，做好解釋。血栓通針進入天部后，大部分患者得氣感非常強大，脹痛、麻痹、灼熱感、水流波浪感明顯，交代清楚。特別是操作百會穴時，患者常有整個頭皮有麻痹感覺，告訴患者(家屬)是正常得氣。操作結(jié)束后，穴位局部經(jīng)氣涌聚隆起成圓，屬正常得氣效應(yīng)，不要用手去抓摳撓。類灸效應(yīng)如局部皮膚潮紅、灼熱、煙頭燙、瘙癢感覺有的出現(xiàn)在操作24 h后，一般持續(xù)24～48 h，個別持續(xù)1～2周。隔日1次，療程半年。

2.2 西藥組

根據(jù)《2010年歐洲神經(jīng)病學聯(lián)盟阿爾茨海默病診療指南》[8]的證據(jù)推薦，口服多奈哌齊(安理申片，規(guī)格5 mg/片，批準文號：國藥準字H20050978，衛(wèi)材(中國)藥業(yè)有限公司制造),1片/天，于晚上睡前服用，4周以后加至10 mg。療程半年。

2.3 針藥組

針灸治療同針灸組，隔日1次，療程半年,同時服用安理申片，要求與西藥組相同,療程半年。

3 療效觀察

3.1 白細胞介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子(TNF-α)、淀粉樣β蛋白、異構(gòu)前列腺素(8-IPF2α)檢測

3組患者分別于治療前1天及治療結(jié)束后第1天空腹抽外周靜脈血，進行IL-6、TNF-α、淀粉樣β蛋白、8-IPF2α檢測。均采用酶聯(lián)免疫吸附法進行檢測，IL-6和TNF-α的檢測試劑盒為武漢中幟生物科技有限公司提供，淀粉樣β蛋白的檢測試劑盒為上海研域生物科技有限公司提供，8-IPF2α的檢測試劑盒由美國Cayman Chemical Company公司提供。

3.2 腦血流圖檢測

3組患者均采用理邦儀器CBS-Ⅱ型雙通道TCD機，治療前1天及療程結(jié)束后第1天分別檢測病人Vp、Vd、PI、RI。病人取仰臥位經(jīng)顳窗檢測大腦中動脈(Middle Cerebral Artery,MCA)、前動脈(Anterior Cerebral Artery,ACA)及后動脈(Posterior Cerebral Artery,PCA),取側(cè)臥位經(jīng)枕窗檢測椎動脈(Verebral Artery,VA)及基底動脈(Basilar Artery,BA)。

3.3 腦電圖(Electoencephaogram,EEG)分析

采用國產(chǎn)16道ND-Ⅱ型腦電圖機，電極放置采用國際10～20系統(tǒng)放置法，均作參考導(dǎo)聯(lián)，雙極導(dǎo)聯(lián)描記，3組患者治療結(jié)束后采用腦電圖馮應(yīng)琨診斷標準進行評價。根據(jù)馮應(yīng)琨診斷標準中成人異常腦電圖的判定，評價采集輕度異常腦電圖和中度異常腦電圖的例數(shù)，二者相加與本組總例數(shù)比值為異常率。

3.4 療效標準

療效標準采用如下公式計算[9]:療效指數(shù)=[(治療后評分-治療前評分)÷治療前評分]×100%。顯效≥20%；12%≤有效<20%；-12%≤無效<12%；惡化<-12%。

3.5 統(tǒng)計學處理

3.6 治療結(jié)果

3.6.1 3組患者IL-6、TNF-α、淀粉樣β蛋白含量比較 3組患者IL-6、TNF-α、淀粉樣β蛋白含量治療前比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；3組治療后與本組治療前比較差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)；針藥組與針灸組、西藥組IL-6、TNF-α、淀粉樣β蛋白含量治療后比較差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)；針灸組與西藥組IL-6、TNF-α、淀粉樣β蛋白含量治療后比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。說明3組治療均有效果，針藥組效果最好，針灸組次之，再次為西藥組。 見表1。

表1 3組患者IL-6、TNF-α、淀粉樣β蛋白含量比較

注：與治療前比較，1)P<0.05；與針藥組比較,2)P<0.05;與針灸組比較,3)P<0.05。

3.6.2 3組患者8-IPF2α蛋白含量比較 3組患者治療前比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；3組治療后與本組治療前比較差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)；針藥組與針灸組、西藥組治療后比較差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)；針灸組與西藥組治療后比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。說明3組治療均能夠降低8-IPF2α蛋白含量，針藥組降低幅度最大，針灸組次之，再次為西藥組。見表2。

表2 3組患者8-IPF2α蛋白含量比較

注：與治療前比較，1)P<0.05；與針藥組比較，2)P<0.05;與針灸組比較,3)P<0.05。

3.6.3 3組患者經(jīng)顱多普勒(TCD)參數(shù)比較 3組患者治療前腦血管收縮峰值血流速度(Vp)、舒張期血流速度(Vd)、血管波動指數(shù)(PI)、血管阻力指數(shù)(RI)比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；3組治療后Vp、Vd與本組治療前比較差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)；針藥組與針灸組、西藥組Vp、Vd治療后比較差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)；針灸組與西藥組Vp、Vd治療后比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。說明3組均能夠改善腦血流速度，針藥組最好，針灸組第二，再次西藥組。3組治療后PI、RI與本組治療前比較差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)；針藥組與針灸組、西藥組PI、RI治療后比較差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)；針灸組與西藥組PI、RI治療后比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。說明3組治療均能夠改善腦血管搏動、降低腦血管阻力，針藥組最好，針灸組第二，再次西藥組。見表3～4。

表3 3組患者腦血管血流速度比較

注：與治療前比較，1)P<0.05；與針藥組比較，2)P<0.05;與針灸組比較,3)P<0.05。

表4 3組患者腦血管搏動及阻力指數(shù)比較

注：與治療前比較，1)P<0.05；與針藥組比較，2)P<0.05;與針灸組比較,3)P<0.05。

3.6.4 3組治療后腦電圖(EEG)總異常率比較 針藥組EEG總異常率76.00%，針灸組EEG總異常率88.00%，西藥組EEG總異常率98.00%。針藥組與針灸組、西藥組治療后EEG總異常率比較差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)；針灸組與西藥組療后EEG總異常率比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。說明在改善腦電功能方面，針藥組效果最好，針灸組次之，再次為西藥組。見表5。

表5 3組治療后EEG總異常率比較 [例(%)]

注：與針灸組比較，1)P<0.05；與西藥組比較，2)P<0.05。

3.6.5 3組患者臨床療效比較 針藥組總有效率70.0%，針灸組總有效率58.0%，西藥組總有效率48.0%。針灸組與西藥組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；針藥組與針灸組、西藥組比較差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。說明3組治療均有效，針藥組效果最好，針灸組次之，再次為西藥組。見表6。

4 討論

AD屬中醫(yī)“癡呆”等范疇。中醫(yī)學認為AD以腎虛為本，瘀血為主要的因素。腎精不足，不能上充于腦，腦髓空虛而致靈機失用發(fā)為呆病。針灸防治AD具有良好效果，為了進一步提高對AD的臨床效果，本研究采用血栓通天真灸刺，結(jié)合口服安理申，結(jié)果證實取到了理想的效果。

表6 3組患者臨床療效比較 [例(%)]

注：與針灸組比較，1)P<0.05；與西藥組比較，2)P<0.05。

《素問·針解》篇曰：“人皮應(yīng)天，人肉應(yīng)地，人脈應(yīng)人。”“故一針皮，二針肉，三針脈，四針筋，五針骨，六針調(diào)陰陽?！?明代楊繼洲《針灸大成·金針賦》曰：“且夫下針之先，須爪按重而切之，次令咳嗽一聲，隨咳下針。凡補者呼氣，初針刺至皮內(nèi)，乃曰天才；少停進針，刺入肉內(nèi)，是曰人才；又停進針，刺至筋骨之間，名曰地才”[10]。“程氏三才針法”，取意天、人、地三才，進針時分皮膚、淺部和深部3個層次操作。先針1～2分深，通過皮膚的淺部，為天才，即天部[11- 12]。朱兵創(chuàng)立了“皮-腦軸與針灸廣譜效應(yīng)”的觀點，穴位刺激觸發(fā)的皮膚細胞分泌糖皮質(zhì)激素與免疫調(diào)節(jié)是針灸發(fā)揮非特異性調(diào)控的關(guān)鍵因素[13]。劉里遠[14]通過研究得出“經(jīng)絡(luò)皮膚帶”理論。在上述成果的指導(dǎo)下，筆者推斷經(jīng)絡(luò)是立體網(wǎng)絡(luò)交通氣信體系，“氣”就是流動在經(jīng)隧里面有形不可見的氣體和無形的功能，“信”就是在經(jīng)隧里面互相傳遞的肉眼不可見分子和一些可見物質(zhì)的功能。經(jīng)絡(luò)是有層次性的管道系統(tǒng)，“天”就是經(jīng)絡(luò)最上面的那一層，現(xiàn)代醫(yī)學皮膚的真皮層就是經(jīng)絡(luò)天部[15]，且是經(jīng)絡(luò)關(guān)鍵交通干道。在這一理論指導(dǎo)下，受西醫(yī)皮試啟發(fā)，筆者采用血栓通針行穴位液體刺灸，將藥液緩慢注射在經(jīng)絡(luò)天部，首先產(chǎn)生局部經(jīng)氣大量涌聚成堆的效應(yīng)，似天池將天山四周的水聚集成湖一樣，除產(chǎn)生持久強烈的經(jīng)氣池聚現(xiàn)象外，還有明顯主要的類似艾灸局部或大或小的皮膚潮紅、灼熱、煙燙、波浪感覺表現(xiàn)。 按照 “天人相應(yīng)”的思想，筆者創(chuàng)立血栓通天真灸刺技術(shù)。

曹瑾、沈峰等[16-17]研究認為，阿爾茨海默病從督脈入手，是切中其病機的關(guān)鍵，是針灸防治該病的重要途徑。黃琴峰、劉源香等[18-19]建議將百會、四神聰作為針灸治療癡呆的核心處方和基礎(chǔ)穴。

盡管AD發(fā)病機制沒有完全明確，存在多種假說，但是淀粉樣β蛋白的神經(jīng)毒性引起的炎癥反應(yīng)依然是研究的熱點。AD患者腦內(nèi)存在強烈的局灶性炎癥病變，淀粉樣斑塊附近激活的小膠質(zhì)細胞可以表達IL-6、TNF-α等多種炎癥因子[20]。TNF-α在AD病人腦內(nèi)過度表達，與AD病理改變密切相關(guān)，其通過與神經(jīng)元上TNF受體1結(jié)合，激活膜內(nèi)的死亡結(jié)構(gòu)域，導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡，而且可能是反應(yīng)癡呆嚴重程度的狀態(tài)指標[21-23]。IL-6是一種具有多種生物學效應(yīng)的細胞因子，AD模型老鼠腦內(nèi)IL-6含量明顯升高，腦內(nèi)高水平的IL-6導(dǎo)致認知功能相關(guān)區(qū)域，如海馬、顳葉、頂葉、額葉皮質(zhì)出現(xiàn)明顯的神經(jīng)元退化[24-25]。

在AD患者中，自由基攻擊腦組織后，產(chǎn)生大量脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物異構(gòu)前列腺素，由于異構(gòu)前列腺素化學性質(zhì)穩(wěn)定，在腦脊液、尿液、血液中累積，測定腦脊液、尿液、血液中異構(gòu)前列腺素的含量變化能夠有效反應(yīng)臨床干預(yù)的抗脂質(zhì)過氧化效果[26]。

近年來AD發(fā)病機制又有了其它認識，研究表明，其可能與大腦血液循環(huán)障礙存在一定聯(lián)系[27]，TCD是一種全新的超聲檢查，可以直接獲取病人的血流動力學指標，如血流速度、血流阻力等，對AD腦血液循環(huán)具有很好的監(jiān)測作用[28]。

近年來相關(guān)研究認為針灸對AD作用主要表現(xiàn)在：可以促進患者的智能康復(fù)，改善日常生活能力、社會活動能力；可使異常的誘發(fā)電位、TCD趨于改善，可以增強機體清除自由基的能力，阻止其對腦的損害有積極作用；對老年性癡呆海馬、皮層電活動有一定程度的興奮效應(yīng)[29]。

本研究采用血栓通天真灸刺治療AD，效果比單純服用安理申好，二者結(jié)合可以進一步提高療效，具有協(xié)同作用。本技術(shù)通過淺層經(jīng)絡(luò)穴位刺激，同時產(chǎn)生類灸效果和針刺作用，將溫針灸治療效應(yīng)以非傳統(tǒng)的毫針艾條結(jié)合的方式呈現(xiàn)，是一項創(chuàng)新，具有效應(yīng)更強和方便安全的優(yōu)勢。而且血栓通針為三七的提取物三七總皂苷,具有很好的活血祛瘀功效,共奏降低IL-6、TNF-α、淀粉樣β蛋白、8-IPF2α的表達含量，改善腦血流和腦神經(jīng)元的正常電活動，初步揭示了血栓通天真灸刺治療AD的信號途徑，為AD的治療提供了新的選擇。在以后的研究中，有待加強多中心及相關(guān)實驗研究。