侯 玉,康 帥,劉正雅,魏 巍,郭宜洛,王淑敏,戎曉佩,江 媛,王璐璐
慢性牙周炎(Chronic periodontitis)是由牙菌斑中的微生物引起牙周支持組織破壞的慢性感染性疾?。?]。炎癥會逐漸破壞牙周膜和牙槽骨,最終導致牙齒的松動乃至脫落。研究表明,牙周致病菌是導致慢性牙周炎最重要的始動因素,如何控制這些牙周致病菌是治療慢性牙周炎的關鍵[2,3]。牙周炎基礎治療主要包括口腔衛(wèi)生宣教、齦上下潔治、齦下刮治和根面平整,其主要目的是去除病原微生物和刺激物,但有研究發(fā)現這些治療很難完全清除這些牙周致病菌,特別是牙根形態(tài)復雜的多根牙,因此局部緩釋的抗菌藥物越來越多地用于輔助治療慢性牙周炎,并取得不錯的治療效果[4,5]。
米諾環(huán)素(minocyline)又名二甲胺四環(huán)素,屬于四環(huán)素類抗生素,抗菌譜廣且抗菌活性強,同時還能抑制膠原酶和其他基質金屬蛋白酶的活性,抑制結締組織和骨組織的破壞[6]。目前臨床上常用2%的鹽酸米諾環(huán)素軟膏以局部給藥的方式治療慢性牙周炎,不僅可以提高局部藥物濃度,減少全身不良反應,還可以長時間保持局部藥物濃度(這種軟膏遇水變硬形成膜狀,在牙周袋內緩慢釋放藥物)。體內外研究[7-9]發(fā)現,鹽酸米諾環(huán)素可以作為一種酸性根面處理劑,能有效去除根面的玷污層,促進牙周膜細胞在根面的黏附與增殖。
目前研究[10-12]表明,鹽酸米諾環(huán)素輔助牙周炎基礎治療可以提高慢性牙周炎的治療效果,但是由于研究質量高低不一,樣本量普遍較少,其治療效果一直存在爭議,所以筆者采用循證醫(yī)學的方法來評價。
1.1 文獻的納入和排除標準 納入遵循:(1)研究類型的選擇。所有已發(fā)表的局部應用2%鹽酸米諾環(huán)素軟膏治療慢性牙周炎的隨機對照試驗研究(randomized controlled trials,RCT), 無論是否采用盲法和分配隱藏。(2)研究對象的選擇。①18歲以上符合第六版《牙周病學》慢性牙周炎的診斷標準;②近3個月內未進行任何牙周治療;③米諾環(huán)素均局部用藥;④平時不使用含抗菌、抑菌以及抗炎藥物的漱口水;⑤全身健康,無系統(tǒng)性疾病,無四環(huán)素過敏史,婦女處于妊娠或哺乳期。(3)干預措施:試驗組和對照組均進行牙周炎基礎治療,試驗組采取在牙周基礎治療后局部使用2%鹽酸米諾環(huán)素;對照組只采用牙周基礎治療。(4)結局指標:近期(3個月)和遠期 (6個月)時牙周袋探診深度(probing depth,PD)的減少和臨床附著喪失(attachment loss,AL)的增加。
排除標準:(1)重復報道、質量差、數據無法利用的文獻;(2)局部應用2%鹽酸米諾環(huán)素軟膏療程不用的研究;(3)治療期間局部或全身應用其他抗生素類藥物的研究。
1.2 文獻檢索 計算機檢索 Pubmed、Embase、Cochrane library、中國生物醫(yī)學文獻數據庫、中文科技期刊數據庫 (VIP)和中國期刊全文數據庫(CNKI)。手工檢索《中華口腔醫(yī)學雜志》《實用口腔醫(yī)學雜志》《牙體牙髓病學雜志》《現代口腔醫(yī)學雜志》和 《華西口腔醫(yī)學雜志》。英文檢索策略為(periodontitis OR chronic periodontitis) AND(minocycline OR minocycline hydrochloride OR periocline)AND (initial therapy OR supragingival scaling OR subgingival curettage OR rootplaning)。中文檢索詞 (牙周炎或慢性牙周炎)+(米諾環(huán)素或鹽酸米諾環(huán)素或派麗奧)+(基礎治療或齦上潔治術或齦下刮治術或根面平整)。
1.3 資料提取 由2位作者根據納入與排除標準獨立進行文獻篩選、質量評價并按照預先設計的表格提取資料,包括研究的一般特征、病理特點和方法學特征等。原文若未敘述清楚,盡量與作者聯系予以補充后再決定是否納入,如果意見不一致則進行討論或者與第三位評價員協商解決。
1.4 質量評價 采用Cochrane手冊4.2.7推薦的簡單評估法:(1)隨機方法是否正確;(2)是否做到分配隱藏,分配方法是否正確;(3)是否實施盲法;(4)是否報告失訪和退出情況,如有失訪或退出是否采用意向治療(ITT)分析;(5)基線是否可比。
采用GRADE推薦的分級方法對納入研究進行評價分級,其中分配隱藏分為4個等級:A(完全隱藏)、B(不清楚是否隱藏)、C(隱藏不充分)和 D(沒有使用隱藏)。其他方面將試驗分為3個等級:A(是)、B(不清楚)和 C(否)。 若各評價均為 A 級,則發(fā)生偏倚的可能性最小,質量評價為A級;若一條或多條為B級,則該試驗有中等可能性發(fā)生各類偏倚,質量評價為B級;若一條或多條為C級,則該試驗有高度可能性出現偏倚,質量評價為C級。
1.5 統(tǒng)計方法 采用RevMan 5.3統(tǒng)計軟件做Meta分析。計數資料采用相對危險度 (RR)及其95%CI表示療效分析效應量;計量資料采用加權均數差(WMD)或標準化均數差(SMD),各效應量均以95%CI表示。使用卡方檢驗方法判斷研究結果有無異質性,使用I2定量判斷異質性的大小。若研究結果無統(tǒng)計學異質性時(P≥0.05,I2≤50%)時,采用固定效應模型進行合并分析;當研究結果存在統(tǒng)計學異質性時(P≤0.05,I2≥50%),分析異質性的原因,并采用隨機效應模型進行分析。若實驗數據不足以進行Meta分析時,則只進行描述性分析。
2.1 文獻檢索結果 初檢相關中文文獻1336篇,經過篩選后最終入選12篇文獻,包含5篇中文和7篇英文。文獻篩選流程和結果如圖1所示。
2.2 納入研究的一般特征 12篇納入文獻的一般特征見表 1[13-25],共納入研究 904例。12個試驗組均使用鹽酸米諾環(huán)素軟膏局部應用聯合牙周炎基礎治療 (M+BT組),對照組僅采用牙周炎基礎治療(BT組)。鹽酸米諾環(huán)素軟膏的使用方法是在基礎治療結束后將其均勻涂抹于根面。
圖 1 文獻篩選流程
2.3 方法學質量評價 納入研究的偏倚風險評價結果見表2,12篇文獻均被認為具有中等偏倚風險。
2.4 Meta分析結果
2.4.1 兩組患者治療后3個月PD和AL的meta分析 治療后3個月時PD的分析結果如圖2所示,10個研究報道了隨訪3個月時的PD,共納入853例,異質性檢驗I2=39%,P>0.05,使用固定效應模型進行 Meta 分析,合并效應量為-0.18[-0.24,-0.13],P<0.05,M+BT組的效果優(yōu)于BT組,差異具有統(tǒng)計學意義(圖2)。治療后3個月時AL的分析結果如圖3所示,7個研究報道了隨訪3個月時的AL,共納入735例,異質性檢驗I2=7%,P>0.05使用隨機效應模型進行Meta分析,合并效應量為-0.32[-0.42,-0.23],P<0.05,M+BT 組的效果優(yōu)于 BT 組,差異具有統(tǒng)計學意義(圖3)。
表1 納入研究的一般特征及療效判斷指標
表2 納入研究的偏倚風險評價
圖2 3個月時探診深度的對比
圖3 3個月時附著喪失的對比
2.4.2 兩組患者治療后6個月PD和AL的meta分析 治療后6個月時PD的分析結果如圖4所示,6個研究報道了隨訪6個月時的PD,共納入512例,異質性檢驗I2=66%,P<0.05,使用隨機效應模型進行Meta分析,合并效應量為-0.54[-0.78,-0.31],P<0.05,M+BT組的效果優(yōu)于BT組,差異具有統(tǒng)計學意義(圖4)。治療后3個月時AL的分析結果如圖5所示,5個研究報道了隨訪6個月時的AL,共納入488例,異質性檢驗I2=0%,P>0.05,使用固定效應模型進行Meta分析,合并效應量為-0.58[-0.74,-0.42],P<0.05,M+BT 組的效果優(yōu)于 BT 組,差異具有統(tǒng)計學意義(圖5)。
圖4 6個月時探診深度的對比
圖5 6個月時附著喪失的對比
2.4.3 異質性檢驗和敏感性分析 在各組進行Meta分析前均進行異質性檢驗,結果顯示3個月和6個月的PD以及6個月AL異質性較小 (I2=39%,I2=7%,I2=0%),說明研究間的同質性較好,固采用固定效應模型進行分析,結果可信度高。6個月的PD有中等程度的異質性(I2=66%),分析原因可能是因為納入研究的數量較少,各測量人員的對測量方法的理解有所差別,導致出現臨床異質性,故采用隨機效應模型進行分析來糾正異質性,增加結果可信度。3個月PD的meta分析共納入10篇文獻,故進行漏斗圖分析結果如圖6所示左右不是十分對稱,存在一定的發(fā)表偏倚,分析原因可能是因為檢索范圍較窄,沒有檢索中、英文之外的文獻,導致檢索不全,所以產生了一定的發(fā)表偏倚。
圖6 3個月探診深度分析的漏斗圖
目前對于慢性牙周炎的治療原則,是以控制菌斑為導向的牙周治療。牙周基礎治療作為最傳統(tǒng)的治療手段,主要目的是通過機械性的方式清潔齦上下結石和菌斑,祛除牙根面的玷污層,使根面光滑有利于牙周組織的再附著[25]。但是對于齦下的結石和菌斑,由于沒有直接視野,對操作者的技術水平要求較高,而且對于一些解剖結構復雜的部位往往不能得到很好的清理。而局部藥物治療則可以彌補這一缺點,由于藥物治療不能直接清除結石,一般臨床中不作為單一的治療手段,但是局部藥物治療可以覆蓋整個牙周袋內,作為一種輔助治療手段可以彌補傳統(tǒng)基礎治療的缺陷,以達到更佳的治療效果。
該研究針對鹽酸米諾環(huán)素軟膏是否能提高牙周基礎治療的效果(PD和AL)進行了Meta分析,結果顯示,與單純進行基礎治療相比,輔助使用2%鹽酸米諾環(huán)素軟膏可以顯著降低3個月和6個月時的牙周探診深度(P<0.05),同時也可以顯著降低3 個月和 6 個月是的附著喪失(P<0.05)。 Slots等[26]學者早在20世紀70年代就已經提出機械刮治治療牙周炎應輔助配合使用抗生素。Townsend[27]等研究發(fā)現米諾環(huán)素對于多種牙周致病菌均有具有很強的抗菌活性,同時還可以增強宿主的免疫反應?,F在市面上最常見的用于治療牙周炎的米諾環(huán)素時2%的鹽酸米諾環(huán)素軟膏(商品名:派麗奧),派麗奧可以直接注射入牙周袋內,提高局部藥物濃度,降低全身用藥帶來的不良反應,同時派麗奧遇水形成膜狀,可以達到藥物緩釋的作用并持續(xù)保持局部較高的藥物濃度7 d。
該研究仍存在一些局限性:(1)納入研究的樣本量過小,并且研究質量普遍不高;(2)檢索范圍較窄,沒有檢索中、英文之外的文獻,可能會導致檢索不全;(3)由于牙周基礎治療內容并不單一,導致治療方案和細節(jié)方面可能存在著差異,可能會導致治療效果的差異。下步需要更多的高質量的相關研究進一步驗證2%鹽酸米諾環(huán)素軟膏在輔助治療慢性牙周炎中的效果。