BRCA1/2突變的中國健康女性乳腺預(yù)防性切除及Ⅰ期重建的臨床實踐

張冬潔 付芬芬 謝凌鐸 褚福濤 萬琪婷 解云濤

BRCA1/2為具有高度外顯率的乳腺癌易感基因，可使攜帶BRCA1/2突變的女性乳腺癌的發(fā)病風險顯著增高。本課題組前期通過對未經(jīng)選擇的中國乳腺癌患者進行研究發(fā)現(xiàn)，約5%乳腺癌患者攜帶BRCA1/2突變［1］。攜帶BRCA1和BRCA2突變的中國健康女性，至70歲時乳腺癌累積發(fā)病風險分別為37.9%和36.5%［2］。預(yù)防性乳腺切除可降低90%以上的乳腺癌發(fā)病風險［3-4］。根據(jù)美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南（2019年），如果乳腺癌患者終身風險≥20%，可考慮實施預(yù)防性乳腺切除手術(shù)。

目前，各國對攜帶BRCA1/2突變的健康女性實施預(yù)防性乳腺切除有較大差異。在美國，攜帶BRCA1/2突變的健康女性中約有50%的女性會選擇接受該手術(shù)以預(yù)防乳腺癌的發(fā)生［5］，而在中國鮮有對攜帶BRCA1/2突變的健康女性實施預(yù)防性乳腺切除和Ⅰ期重建的相關(guān)報道。本研究旨在通過對攜帶BRCA1/2突變的中國健康女性進行預(yù)防性保留乳頭-乳暈皮下腺體切除（nipplesparing mastectomy，NSM）和Ⅰ期假體重建，在國內(nèi)率先對該領(lǐng)域進行臨床實踐。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

1.1.1 研究對象 2018年1月至2019年2月于北京大學(xué)國際醫(yī)院就診的3 例攜帶BRCA1/2 突變的中國健康女性，均有明確的乳腺癌家族史，病例1、2 和3的年齡分別為35、34和36歲，平均年齡為35歲，體格檢查及乳腺影像學(xué)檢查（包括乳腺超聲、乳腺X 線檢查、乳腺核磁增強掃描）均無異常。病例1、2 攜帶BRCA1 突變，病例3 攜帶BRCA2 突變，該3 位就診者均表示強烈意愿要求行NSM和I期假體重建。

1.1.2 家族史 病例1的一姑姑分別于39歲、43歲時先后患右側(cè)和左側(cè)乳腺癌，其祖母72歲患乳腺癌；病例2的母親33歲患乳腺癌、37歲去世，一姑姑45歲患乳腺癌，祖父的2位姐妹患乳腺癌，一姨患胃癌和肺癌去世；病例3的母親57歲患雙側(cè)乳腺癌，一姨分別于43歲、71歲患左側(cè)和右側(cè)乳腺癌，其祖母患結(jié)腸癌。

1.2 方法

1.2.1 基因檢測 病例1、2、3 均經(jīng)過2 個獨立的具備檢測資質(zhì)的基因檢測機構(gòu)進行BRCA1/2 基因檢測，抽取2 mL外周靜脈血，采用Sanger測序法進行基因測序和檢測結(jié)果判讀。

1.2.2 繪制家譜圖 采用Pedigree制圖軟件，將采集的家族史信息繪制成家譜圖。

1.2.3 手術(shù) 術(shù)前向患者詳細交待BRCA1/2 突變所增加的乳腺癌患病風險、預(yù)防性乳腺切除的獲益和風險、NSM 和Ⅰ期假體重建可能出現(xiàn)的手術(shù)相關(guān)風險、并發(fā)癥等，術(shù)前測量患者乳房的大小，據(jù)此準備相應(yīng)容量范圍的軟組織擴張器、硅膠假體。完善術(shù)前準備后，在靜-吸復(fù)合全麻下進行手術(shù)。病例1、2取環(huán)乳暈切口，切口繞1/3乳暈，向兩側(cè)各延少許，在光源拉鉤的幫助下皮下切除全部乳腺組織；病例3取乳房外側(cè)放射狀切口，皮下切除全部乳腺組織。放置假體前需經(jīng)過軟組織擴張器測定即將置入的硅膠假體容量，病例1皮下切除乳腺后充分游離胸大肌筋膜，將假體置于胸大肌筋膜后；病例2、3 銳性游離胸大小肌間隙以及腹直肌、腹外斜肌和前鋸肌筋膜，將假體置于胸大肌后間隙。本研究經(jīng)本院倫理委員會通過，患者簽署知情同意書。

1.2.4 隨訪 3例病例的隨訪時間分別為23、18、10個月，中位隨訪時間為18個月。每6個月復(fù)查1次，包括體格檢查、乳腺影像學(xué)檢查、血液腫瘤標志物等。

2 結(jié)果

2.1 基因突變結(jié)果

經(jīng)Sanger 測序確證，病例1 所攜帶的突變?yōu)锽RCA1 c.2899del（p.T967fs）（圖1A），病例2所攜帶的突變?yōu)锽RCA1 c.3288_3289del（p.L1098fs）（圖2A），病例3 所攜帶的突變?yōu)锽RCA2 c.3922G＞T（p.E1308*）（圖3A），該3種突變均為明確已知的致病性突變，會導(dǎo)致其攜帶者乳腺癌患病風險增高。

2.2 家譜圖

3 個病例的家譜圖分別見圖1B、圖2B、圖3B，其中病例1的5名親屬（包括Ⅰ級親屬及Ⅰ級親屬成年子女）同樣進行BRCA1/2基因檢測，先證者的哥哥及其兒子、女兒均發(fā)現(xiàn)與先證者攜帶相同的BRCA1 突變。病例2 的家族中無其他人進行BRCA1/2 基因檢測。病例3的2名親屬同樣進行BRCA1/2基因檢測，病例3 的母親及1 名姨媽均與病例3 攜帶相同的BRCA2突變。3個病例的臨床基本信息、攜帶基因突變情況和家族史見表1。

2.3 術(shù)后患者恢復(fù)情況

3 例病例的住院時間為2～3 周，病例1 術(shù)中情況和術(shù)中切除標本見圖1C和1D，右側(cè)乳暈旁切口延遲愈合，約1 個月后愈合，其余2 例均為I 期愈合，均未出現(xiàn)乳頭乳暈壞死、感染、包膜攣縮、假體變形等并發(fā)癥，至今未發(fā)現(xiàn)乳腺癌征象。

2.4 病理結(jié)果

病例1術(shù)后病理顯示，右乳可見1處高級別導(dǎo)管原位癌，僅累及1 個導(dǎo)管，管腔直徑為1 mm（圖1E），左乳呈乳腺增生癥。病例2 和病例3 均為不同程度良性病變，未發(fā)現(xiàn)癌變。

2.5 隨訪結(jié)果

3例病例與術(shù)前比較（圖1F，圖2C，圖3C），均表示對術(shù)后重建乳房外形（圖1G，圖2D，圖3D）滿意，術(shù)后對乳腺癌的焦慮恐懼情緒明顯下降，生活質(zhì)量未述下降。

表1 患者臨床信息、突變位點和家族史情況

圖1 病例1 Sanger測序圖、家譜圖、術(shù)中情況及手術(shù)前后對比

圖2 病例2 Sanger測序圖、家譜圖、術(shù)中情況及手術(shù)前后對比

圖3 病例3 Sanger測序圖、家譜圖、術(shù)中情況及手術(shù)前后對比

3 討論

本研究率先在中國對攜帶BRCA1/2突變的健康女性行NSM和Ⅰ期假體重建術(shù)，術(shù)后患者恢復(fù)良好，無手術(shù)并發(fā)癥，近期無乳腺癌發(fā)生，對乳房外形滿意，焦慮恐懼情緒極大下降，對自己的選擇表示滿意，總體上是一次較為成功的臨床實踐。

本研究在病例篩選時有以下幾點考慮：1）干預(yù)對象必須攜帶明確致病的BRCA1/2突變，須經(jīng)2個不同的具備資質(zhì)的基因檢測機構(gòu)獨立驗證，且與家族中先證者的突變一致；2）嚴格篩選有明確乳腺癌家族史的健康女性，家族中的癌癥患者往往因其自身患癌經(jīng)歷而支持BRCA1/2突變攜帶者接受預(yù)防性手術(shù)；3）干預(yù)對象已婚已育，且得到家庭成員的理解和支持，依從性高；4）充分溝通，告知預(yù)防性手術(shù)的獲益及潛在的局限性，給予干預(yù)對象充足的時間考慮是否進行手術(shù)；5）干預(yù)對象本人有預(yù)防性乳腺切除的強烈意愿。

BRCA1/2 突變攜帶者的家族史對于臨床預(yù)防決策的制定十分重要。既往前瞻性研究表明，有2名及2名以上I、II級親屬患乳腺癌的BRCA1/2突變健康攜帶者，其乳腺癌發(fā)病風險為無家族史攜帶者的2倍［6］。并且，家族中有乳腺癌患者的女性更容易得到家庭成員的理解與支持，接受手術(shù)的依從性更佳。在決策過程中，要給予干預(yù)對象足夠的考慮時間，臨床醫(yī)生與干預(yù)對象和家庭成員充分溝通商議后，有部分干預(yù)對象將選擇繼續(xù)觀察而放棄手術(shù)。

BRCA1/2突變攜帶者25歲時采取預(yù)防性乳腺切除可最大限度地降低乳腺癌發(fā)病風險［7］。結(jié)合中國國情并考慮家族中發(fā)生乳腺癌的最早年齡，本研究傾向于建議BRCA1/2 突變攜帶者在30 歲以后，且早于其家族中的最早發(fā)病年齡5～10歲時行預(yù)防性乳腺切除，此時多數(shù)女性已完成生育，生活質(zhì)量受影響程度較低，依從性更高。

過去十年，NSM 和Ⅰ期假體重建在BRCA1/2 突變攜帶者中的應(yīng)用日益增加，研究表明該術(shù)式能顯著降低乳腺癌的發(fā)生風險，且術(shù)后再發(fā)乳腺癌風險極低［8］。本研究中3 例病例在術(shù)后短期隨訪中無乳腺癌發(fā)生，但尚需長期隨訪。研究表明，實施該術(shù)式有超過80%患者術(shù)后無并發(fā)癥發(fā)生，僅少數(shù)人發(fā)生皮瓣壞死（5.0%）、乳頭-乳暈復(fù)合體缺失（3.5%）、感染（3.5%）、出血（2.0%）等近期并發(fā)癥［9］。本研究中3例病例除1例傷口愈合延遲外，均I期愈合。

預(yù)防性乳腺切除術(shù)后病理若顯示為乳腺癌，應(yīng)遵循乳腺癌治療的規(guī)范化流程，根據(jù)乳腺癌的臨床分期和分子分型進行后續(xù)治療，有些患者尚需進行腋窩淋巴結(jié)清掃和后續(xù)其他輔助治療等。本研究中，病例1預(yù)防性切除的右側(cè)乳腺術(shù)后病理發(fā)現(xiàn)高級別導(dǎo)管原位癌，僅累及一個導(dǎo)管，無需后續(xù)治療。

歐美等發(fā)達國家早在上世紀末就已開始對高風險女性實施預(yù)防性乳腺切除術(shù)［10］，2013年以后受朱莉效應(yīng)的影響，進行乳腺癌遺傳咨詢和基因檢測的健康女性以及接受預(yù)防性手術(shù)的人數(shù)顯著增加［11］。此趨勢也逐漸影響到亞洲國家，一定程度上提高了普通人群和醫(yī)療工作者對高風險女性，特別是BRCA1/2 突變攜帶者乳腺癌預(yù)防的關(guān)注和認知。韓國和日本此前也有少數(shù)對BRCA1/2突變的健康女性行預(yù)防性乳腺切除的報道［12-14］。總體而言，亞洲地區(qū)對攜帶BRCA1/2突變的高風險健康女性行預(yù)防性臨床干預(yù)遠遠落后于歐美地區(qū)，人群對預(yù)防性手術(shù)的認知和接受程度相對較低。預(yù)防性乳腺切除相比其他預(yù)防手段，可最大限度地降低BRCA1/2 突變攜帶者的乳腺癌發(fā)病風險，但由于其不可逆性，臨床醫(yī)師必須嚴格把握手術(shù)的適用條件。根據(jù)2019年NCCN指南，BRCA1/2突變攜帶者作為乳腺癌高遺傳風險人群，可選擇預(yù)防性乳腺切除，但需綜合考慮手術(shù)的獲益、家族史、是否重建、殘余乳腺癌風險和預(yù)期壽命等因素，以及重視術(shù)后女性的心理、社會角色、生活質(zhì)量。

綜上所述，對攜帶BRCA1/2 致病突變的中國健康女性實施乳腺預(yù)防切除及重建術(shù)，需要嚴格選擇有乳腺癌家族史的女性，充分告知手術(shù)可能帶來的獲益和局限性，給予充足的考慮時間，在干預(yù)對象有強烈接受手術(shù)意愿并且取得家庭的理解與支持的基礎(chǔ)上，于合適的年齡采取預(yù)防性的NSM 和Ⅰ期假體重建術(shù)，能最大程度降低乳腺癌發(fā)病風險，同時應(yīng)關(guān)注干預(yù)對象術(shù)后的社會-心理適應(yīng)性和滿意度，減輕焦慮恐懼情緒。在按照嚴格標準篩選的基礎(chǔ)上，此項干預(yù)措施可在國內(nèi)慎重開展。

致謝：北京大學(xué)人民醫(yī)院整形科穆蘭教授參與部分工作。