不同妊娠期并發(fā)癥/合并癥對胎齡小于34周早產(chǎn)兒結(jié)局的影響

陸澄秋 林 潔 黃金華 許麗萍 梁 琨 武 輝 劉 玲 孫 軼平莉莉 李占魁0 呂 勤 賴春華2 陳 超△

（1復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院新生兒科 上海 201102；2復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院新生兒科 上海 200011；3安徽醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院新生兒科 合肥 230001；4福建醫(yī)科大學(xué)附屬漳州市醫(yī)院新生兒科 漳州 363000；5昆明醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院新生兒科 昆明 650032；6吉林大學(xué)第一醫(yī)院新生兒科 長春 130021；7貴陽市婦幼保健院新生兒科 貴陽 550003；8廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院新生兒科 廣州 510261；9邯鄲市中心醫(yī)院新生兒科 邯鄲 056006；10西北婦女兒童醫(yī)院新生兒科 西安 710003；11寧波市婦女兒童醫(yī)院NICU 寧波 315012；12中山市博愛醫(yī)院新生兒科 中山 528400）

早產(chǎn)及其并發(fā)癥是新生兒死亡的重要原因，研究顯示除與早產(chǎn)兒本身各系統(tǒng)器官不成熟外，也與引起早產(chǎn)的潛在病因有關(guān)［1］。然而，無論是臨床還是流行病學(xué)研究，要明確是早產(chǎn)本身還是引起早產(chǎn)的病理生理因素在其中起著更重要的作用，學(xué)術(shù)界仍存在爭議。有研究顯示，暴露于不同妊娠期并發(fā)癥/合并癥，早產(chǎn)兒并發(fā)癥的風(fēng)險不同［2］。例如，暴露于產(chǎn)前炎癥的早產(chǎn)兒，其腦損傷的風(fēng)險要高于存在胎盤功能障礙的早產(chǎn)兒；而妊娠期高血壓相較其他妊娠期并發(fā)癥/合并癥則增加了早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）、嚴(yán)重早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜?。╮etinopathy of prematurity，ROP）的風(fēng)險［2］。也有研究顯示妊娠期高血壓與BPD的發(fā)生風(fēng)險無關(guān)［3］，甚至降低了 BPD 的發(fā)生［4］。對于不同妊娠期并發(fā)癥/合并癥造成早產(chǎn)兒并發(fā)癥風(fēng)險影響的研究，可為臨床提供資料，有助于圍產(chǎn)醫(yī)生更好地判斷和處理孕產(chǎn)婦及早產(chǎn)兒相關(guān)并發(fā)癥。

目前，國內(nèi)的研究主要集中在妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、產(chǎn)前出血等單一并發(fā)癥對母嬰結(jié)局的影響［5-7］，而在同一隊列中綜合研究不同妊娠期并發(fā)癥/合并癥對早產(chǎn)兒結(jié)局影響的研究較少。本研究聯(lián)合全國10家醫(yī)院對673例胎齡＜34周早產(chǎn)兒的臨床資料進(jìn)行分析，以探討不同妊娠期并發(fā)癥/合并癥對早產(chǎn)兒主要并發(fā)癥的影響。

資料和方法

研究對象收集2014年7月至2016年6月來自全國10家醫(yī)院產(chǎn)科出生的胎齡＜34周早產(chǎn)兒的資料。排除先天畸形或染色體異常，遺傳代謝病，產(chǎn)前檢查已明確存在顱腦異常，產(chǎn)房內(nèi)搶救無效死亡者，家屬放棄搶救治療者。

資料收集

產(chǎn)婦資料 在取得產(chǎn)婦知情同意后，收集產(chǎn)婦的資料，包括年齡、文化程度、職業(yè)、胎產(chǎn)次、妊娠方式、單或多胎妊娠、妊娠并發(fā)癥/合并癥，分娩方式，產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素治療等。產(chǎn)前應(yīng)用的糖皮質(zhì)激素為地塞米松，6 mg/次，每12 h肌注1次，共4次，為一個療程［8］。妊娠期并發(fā)癥/合并癥根據(jù)文獻(xiàn)［2］定義如下：（1）未足月胎膜早破（prelabor premature rupture of membranes，pPROM）：分娩啟動前自發(fā)性胎膜破裂；（2）妊娠期相關(guān)高血壓：收縮壓＞140 mmHg和/或舒張壓＞90 mmHg，或子癇前期、HELLP綜合癥；（3）產(chǎn)前出血：包括胎盤早剝和前置胎盤所致的母體產(chǎn)前出血致產(chǎn)科終止妊娠；（4）母親感染：包括產(chǎn)前/產(chǎn)時發(fā)熱、泌尿生殖系感染；（5）自發(fā)早產(chǎn)：規(guī)律性宮縮導(dǎo)致早產(chǎn)分娩，臨床未發(fā)現(xiàn)高危因素。

早產(chǎn)兒主要并發(fā)癥 根據(jù)第四版《實用新生兒學(xué)》［3］定義以下疾病：（1）新生兒呼吸窘迫綜合征（neonatal respiratory distress syndrome，NRDS）；（2）BPD：糾正胎齡 36周仍需要吸氧；（3）ROP；（4）腦室內(nèi)出血（intraventricular hemorrhage，IVH）；（5）腦室周圍白質(zhì)軟化（periventricular leukomalacia，PVL）：根據(jù)頭顱B超或糾正胎齡足月時的頭顱磁共 振 ；（6）壞 死 性 小 腸 結(jié) 腸 炎（necrotizing enterocolitis，NEC）。

統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料中符合正態(tài)分布的采用ANOVA，不符合正態(tài)分布的計量資料采用非參數(shù)秩和檢驗。計數(shù)資料中各因素與結(jié)果的關(guān)系采用卡方檢驗。以自發(fā)早產(chǎn)作為參照，調(diào)整單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義的因素，采用Logistic回歸分析不同妊娠期并發(fā)癥/合并癥與早產(chǎn)兒結(jié)局的關(guān)系。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

倫理學(xué)本研究通過復(fù)旦大學(xué)臨床藥理基地倫理委員會、兒科專業(yè)組倫理委員會審批同意。批復(fù)編號：復(fù)兒倫審［2014］029號。

結(jié) 果

一般情況2014年7月至2016年6月共收集939例胎齡＜34周的早產(chǎn)兒資料，其中266例合并兩種及以上妊娠期并發(fā)癥/合并癥。對不明原因早產(chǎn)及合并單一妊娠期并發(fā)癥/合并癥的673例病例分析，發(fā)現(xiàn)未足月胎膜早破最常見（45.6%，307/673）。孕期合并妊娠相關(guān)高血壓的母親年齡較其他幾組均高（F=4.413，P=0.002），各組間母親的文化程度無明顯差異（χ2=17.689，P=0.125）。產(chǎn)前出血組試管嬰兒的比例最高（26%，13/50），而孕期合并妊娠相關(guān)高血壓組試管嬰兒比例最低（3.5%，3/85）。各組間分娩方式不同（χ2=87.622，P＜0.001），合并未足月胎膜早破者多為順產(chǎn)（66.1%，203/307），妊娠相關(guān)高血壓者多為剖宮產(chǎn)（85.9%，73/85）。本人群中，產(chǎn)前足療程的激素使用率為33.9%（228/673），各組間無明顯差異（χ2=6.841，P=0.145）。早產(chǎn)兒平均胎齡為（31.4±1.6）周，平均出生體重為（1 694.7±368.5）g，男性早產(chǎn)兒占 58.5%（394/673）。產(chǎn)前出血組早產(chǎn)兒胎齡最?。?0.8±1.8）周，而合并妊娠相關(guān)高血壓組出生體重最低（1 472.4±369.8）g。產(chǎn)前出血組早產(chǎn)兒1 min、5 min阿氏評分均相對較低（6.9±2.2，8.2±1.7），而 產(chǎn) 房 復(fù) 蘇 率 相 對 較 高（36.0%，18/50）（表 1、2）。

表1 小于34周早產(chǎn)兒母親一般信息特征比較Tel 1 Maternal characteristics of infants born before 34 weeks according to different pregnancy disorders

早產(chǎn)兒并發(fā)癥情況NRDS為本人群中最常見的疾病，發(fā)生率為 46.3%（312/673）。BPD、NEC、PVL、ROP、Ⅲ級以上IVH的發(fā)生率分別為8.6%（58/673），4.0%（27/673），19.0%（128/673），6.8%（46/673），4.5%（30/673）。其中NRDS、BPD、ROP的發(fā)生率在各組間存在顯著差異（χ2=9.880，P=0.042；χ2=17.459，P=0.002；χ2=14.399，P=0.006）。產(chǎn)前出血組早產(chǎn)兒NRDS發(fā)生率較合并妊娠相關(guān)高血壓組及未足月胎膜早破組高（62.0%vs.35.3%，χ2=8.733，P=0.003；62.0%vs.45.0%，χ2=4.924，P=0.026），自發(fā)早產(chǎn)組NRDS發(fā)生率較妊娠相關(guān)高血壓組高（45.0%vs.35.3%，χ2=3.912，P=0.048）。產(chǎn)前出血組早產(chǎn)兒BPD發(fā)生率較自發(fā)早產(chǎn)組及未足月胎膜早破組高（22.0%vs.7.5%，χ2=9.025，P=0.003；22.0%vs.5.9%，χ2=14.921，P＜0.001），而母體感染組較未足月胎膜早破組高（16.7%vs.5.9%，χ2=4.983，P=0.026）。產(chǎn)前出血組早產(chǎn)兒ROP發(fā)生率較妊娠相關(guān)高血壓組、胎膜早破組及母體感染組高（18.0%vs.5.9%，χ2=4.973，P=0.026；18.0%vs.4.6%，χ2=12.885，P＜0.001；18.0%vs.7.0%，χ2=5.857，P=0.016），母體感染組較未足月胎膜早破組高（13.3%vs.4.6%，χ2=4.160，P=0.041）。而 NEC，PVL，Ⅲ級以上IVH的發(fā)生率在各組間無顯著差異（χ2=2.437，P=0.656；χ2=2.883，P=0.578；χ2=2.470，P=0.650，表3）。

表2 小于34周早產(chǎn)兒一般特征比較Tab 2 Neonatal characteristics of infants born before 34 weeks according to different pregnancy disorders ［（±s）or n（%）］

表2 小于34周早產(chǎn)兒一般特征比較Tab 2 Neonatal characteristics of infants born before 34 weeks according to different pregnancy disorders ［（±s）or n（%）］

Neonatal characteristics Gestational age（wk）Birth weight（g）Male Apgar score at 1 min Apgar score at 5 min Resuscitaton Spontaneous preterm labor（n=201）31.4±1.7 1 755.7±357.2 122（60.7）7.7（1.7）8.6（1.1）48（23.9）Hypertensive disorders（n=85）31.8±1.4 1 472.4±369.8 51（60.0）7.2（2.0）8.5（1.3）27（31.8）pPROM（n=307）31.4±1.6）1 733.2±349.3）178（58.0）7.8（1.8）8.8（1.2）57（18.6）Hemorrhage（n=50）30.8±1.8 1 570.6±390.1 25（50.0）6.9（2.2）8.2（1.7）18（36.0）Maternal infection（n=30）31.4±1.5 1 732.2±336.1 18（60.0）7.9（1.9）8.3（1.7）9（30.0）Total（n=673）31.4±1.6 1 694.7±368.5 394（58.5）7.6（1.8）8.6（1.3）159（23.6）P 0.008＜0.001 0.367 0.003 0.016 0.015

表3 小于34周早產(chǎn)兒的主要并發(fā)癥比較Tab 3 Neonatal outcomes of infants born before 34 weeks according to different pregnancy disorders ［n（%）］

不同妊娠期并發(fā)癥/合并癥對新生兒并發(fā)癥的多因素分析以自發(fā)早產(chǎn)為參照，調(diào)整母親年齡、胎齡、出生體重、分娩方式等因素后分析發(fā)現(xiàn)，妊娠相關(guān)高血壓組早產(chǎn)兒NRDS發(fā)生風(fēng)險低于自發(fā)早產(chǎn)組（OR=0.424，95%CI：0.215-0.835）。其他早產(chǎn)危險因素，如感染、未足月胎膜早破對早產(chǎn)兒各類并發(fā)癥無影響（表4）。

表4 不同妊娠期并發(fā)癥/合并癥對小于34周早產(chǎn)兒主要并發(fā)癥的Logistic回歸分析Tab 4 Logistic analysis of neonatal outcomes and different pregnancy disorders

討 論

本研究結(jié)果顯示，胎齡＜34周的早產(chǎn)兒中，母體并發(fā)癥/合并癥中發(fā)生率最高的是未足月胎膜早破，其次為原因不明的自發(fā)早產(chǎn)。未足月胎膜早破是早產(chǎn)的首位高危因素［4］。胎膜早破與感染有關(guān)，病原微生物上行性感染可引起胎膜炎，其產(chǎn)生的蛋白酶、膠質(zhì)酶和彈性蛋白酶，直接降解胎膜的基質(zhì)和膠質(zhì)，致使胎膜局部張力下降而破裂。以往研究顯示，約有三分之一的早產(chǎn)與胎膜早破相關(guān)，并且與新生兒死亡和不良結(jié)局有關(guān)［5-6］。胎膜早破合并有宮腔感染或絨毛膜羊膜炎是早產(chǎn)兒早發(fā)型敗血癥的高危因素［4］。在本研究中并未明確合并胎膜早破者的具體感染和炎性反應(yīng)情況，而有臨床表現(xiàn)的母體感染組，BPD和ROP的發(fā)生率均有顯著增高，提示不良的新生兒結(jié)局受產(chǎn)前的感染/炎癥程度的輕重影響，而非單純的胎膜早破。此外，由于本研究結(jié)局中，早發(fā)型敗血癥的發(fā)生率較低，并未列入分析，進(jìn)一步的研究將擴大樣本量，以探討不同早產(chǎn)因素與早發(fā)型敗血癥的關(guān)系。原因不明的自發(fā)早產(chǎn)也可能是隱匿的感染/炎癥所致，本研究未發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)并發(fā)癥在自發(fā)早產(chǎn)組、感染組、胎膜早破組中的差異，可能與自發(fā)早產(chǎn)中包含隱匿的感染有關(guān)。

產(chǎn)前出血的主要原因是前置胎盤和胎盤早剝，是產(chǎn)科常見的危重癥之一，伴有前置胎盤與發(fā)生胎盤早剝的孕婦發(fā)生早產(chǎn)的風(fēng)險增高。本研究納入的產(chǎn)前出血均是需提前終止妊娠的情況，因此，產(chǎn)前出血組相較其他組胎齡偏低，出生時情況較其他組嚴(yán)重（Apgar評分低，窒息率高）。早產(chǎn)兒相關(guān)并發(fā)癥，如NRDS、BPD、ROP的風(fēng)險也增加。國內(nèi)有研究結(jié)果顯示前置胎盤合并有產(chǎn)前出血風(fēng)險孕婦分娩低出生體重新生兒風(fēng)險增加，新生兒窒息、新生兒重癥病房收住率等風(fēng)險增加［9］。這與本研究結(jié)果一致。此外，有關(guān)前置胎盤的研究顯示絨毛凝固性壞死和纖維蛋白沉積導(dǎo)致了胎盤灌注減少，從而影響胎兒生長，這可能與胎兒不良妊娠結(jié)局有關(guān)［10］。同樣，胎盤早剝可導(dǎo)致胎盤梗死、纖維塊形成，可影響母嬰物質(zhì)交換，進(jìn)而導(dǎo)致宮內(nèi)營養(yǎng)供給不良，影響新生兒發(fā)育。而胎盤血液供給中斷會增加新生兒窒息風(fēng)險。胎盤早剝新生兒發(fā)生貧血、酸中毒、電解質(zhì)紊亂、缺氧性心肌損害、窒息等并發(fā)癥風(fēng)險較高，且多存在凝血功能障礙［11］。因此，合并有母體產(chǎn)前出血的早產(chǎn)兒，無論是前置胎盤還是胎盤早剝導(dǎo)致，分娩的胎齡更小，出生后的新生兒并發(fā)癥風(fēng)險增加，需引起臨床密切關(guān)注。

妊娠高血壓疾病是導(dǎo)致早產(chǎn)的另一重要高危因素。本研究中發(fā)現(xiàn)，妊娠高血壓組出生體重最低，但胎齡沒有明顯差異。這與妊娠高血壓后胎盤功能障礙，血流供給減少有關(guān)。研究顯示，由于胎盤功能障礙導(dǎo)致的早產(chǎn)，其死亡率及BPD、ROP的發(fā)生率要高于胎盤炎癥組［2］。但本研究并未發(fā)現(xiàn)妊娠高血壓組增加早產(chǎn)兒各項結(jié)局的風(fēng)險，相反，與自發(fā)早產(chǎn)組相比，妊娠高血壓組的早產(chǎn)兒NRDS發(fā)生率降低。這一方面可能因為妊娠高血壓組醫(yī)源性早產(chǎn)，產(chǎn)前激素的應(yīng)用率較高；另一方面，可能是胎盤功能障礙的原因，胎兒處于慢性缺氧的應(yīng)激狀態(tài)，自體腎上腺皮質(zhì)激素分泌增加等。然而，目前對妊娠高血壓對早產(chǎn)兒并發(fā)癥等的影響研究結(jié)果并不一致［12］，可能與的研究對象、標(biāo)準(zhǔn)不一致等因素有關(guān)。

綜上，本研究結(jié)果顯示對于合并產(chǎn)前出血的早產(chǎn)兒，其分娩后病情更危重，可能與早產(chǎn)兒胎齡小、出生體重低有關(guān)，應(yīng)引起臨床重視，充分做好產(chǎn)房復(fù)蘇準(zhǔn)備，積極處理并發(fā)癥。在早產(chǎn)兒中，不同的妊娠期并發(fā)癥/合并癥對早產(chǎn)兒的結(jié)局影響不同，其機制值得進(jìn)一步的研究。