布地奈德與潑尼松分別聯(lián)合硫唑嘌呤治療自身免疫性肝炎

馬春燕 魯雅妮 杜鋒 何亞莉 常婷婷

自身免疫性肝炎(AIH)的發(fā)生因素較多，多與遺傳、免疫失調(diào)等因素有關(guān)，根據(jù)特點(diǎn)可分為以肝炎為主型及以膽系損傷兩種類型，AIH不治療或治療不及時易誘發(fā)肝硬化與肝衰竭[1-2]。藥物治療是AIH的主要治療方案，其中以潑尼松、硫唑嘌呤等藥物較為常用。研究發(fā)現(xiàn)，布地奈德對AIH有明確療效[3-4]，但目前仍缺少臨床對照研究。本研究將布地奈德聯(lián)合硫唑嘌呤治療45例AIH患者與潑尼松聯(lián)合硫唑嘌呤治療45例AIH患者的療效進(jìn)行對比，現(xiàn)報道如下。

資料與方法

一、臨床資料

選取2015年1月至2018年1月寶雞市中心醫(yī)院收治的90例AIH患者。研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。入選患者按隨機(jī)數(shù)表法進(jìn)行簡單隨機(jī)分組，布地奈德組與潑尼松組各45例。布地奈德組男13例，女32例；年齡27～64歲，平均(47.7±7.2)歲；伴發(fā)疾病：干燥綜合征7例，甲減5例，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎3例。潑尼松組男13例，女32例；年齡23～62歲，平均(47.5±7.5)歲；伴發(fā)疾?。焊稍锞C合征9例，甲減6例，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎1例。2組性別、年齡、伴發(fā)疾病等基礎(chǔ)資料比較均衡性良好(P>0.05)，具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《自身免疫性肝炎診斷和治療共識(2015)》[5]中診斷標(biāo)準(zhǔn)，AIH診斷積分系統(tǒng)總積分≥7分；②經(jīng)肝臟活檢確診；③年齡>18歲；④知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他病毒感染者；②失代償期肝硬化者；③有藥物與酒精依賴者；④合并肝惡性腫瘤；⑤炎癥性腸道疾病者；⑥伴血色素沉著癥、遺傳代謝性疾病者；⑦已知治療藥物過敏者；⑧未完成全程治療者。

二、方法

患者均予常規(guī)對癥治療，包括維生素C片、復(fù)合維生素B片、肌苷，上述藥物均口服，2片/次，3次/d。在此基礎(chǔ)上，①布地奈德組：采用布地奈德聯(lián)合硫唑嘌呤進(jìn)行治療。布地奈德膠囊(阿斯利康生產(chǎn))3 mg口服，3次/d；硫唑嘌呤(北京嘉林藥業(yè)股份有限公司)口服，50 mg/d。②潑尼松組：采用潑尼松聯(lián)合硫唑嘌呤進(jìn)行治療。醋酸潑尼松片(許昌奧森制藥有限公司)5 mg頓服，第1周30 mg/d，第2周20 mg/d，第3、4周15 mg/d，第5周開始維持10 mg/d。硫唑嘌呤：口服，50 mg/d。均連續(xù)治療2年。

三、觀察指標(biāo)

臨床療效：癥狀完全消失，血清轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素(TBil)、免疫球蛋白G(IgG)、肝組織學(xué)恢復(fù)至正常范圍，為完全緩解；血清轉(zhuǎn)氨酶、TBil、IgG、肝組織學(xué)均有所改善但未完全恢復(fù)，為部分緩解；上述指標(biāo)未見明顯改善，為治療失敗[5]。

生物化學(xué)指標(biāo)：比較治療前與治療后血清ALT、AST、堿性磷酸酶(ALP)、γ-GT水平。

不良反應(yīng)：記錄2組治療期間藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況。

四、統(tǒng)計學(xué)方法

結(jié) 果

一、臨床療效

布地奈德組完全緩解33例、部分緩解7例、治療失敗5例，總緩解率88.89%(40/45)。潑尼松組完全緩解25例、部分緩解7例、治療失敗13例，總緩解率71.11%(32/45)。布地奈德組臨床總緩解率高于潑尼松組 (χ2=4.444，P<0.05)。

二、生物化學(xué)指標(biāo)

2組治療前的各血清指標(biāo)水平基本相當(dāng)(P>0.05)。治療2年后，2組血清ALT、AST、ALP、γ-GT水平均較治療前顯著下降(P<0.05)。布地奈德組治療后的血清ALT、AST、ALP、γ-GT水平顯著低于潑尼松組(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后生物化學(xué)指標(biāo)的比較(U/L，±s)

三、不良反應(yīng)

兩組共出現(xiàn)藥物相關(guān)不良反應(yīng)23例，布地奈德組腹瀉、惡心各2例，3例感染，不良反應(yīng)發(fā)生率15.56%(7/45)。潑尼松組惡心1例、腹瀉2例、2例類柯興綜合征癥狀、3例消化道潰瘍、3例下丘腦-垂體-腎上腺軸抑制，另有5例感染，不良反應(yīng)發(fā)生率35.56%(16/45)。布地奈德組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于潑尼松組(χ2=4.731，P=0.030)。

討 論

證據(jù)表明，潑尼松單用或聯(lián)合硫唑嘌呤可大幅提高AIH患者緩解率與生存率[6-8]。其中硫唑嘌呤為6-巰基嘌呤的咪唑衍生物，可釋放6-巰基嘌呤拮抗嘌呤代謝，通過烷基化封閉官能團(tuán)-巰基，從多種途徑抑制核酸的生物合成，阻止免疫識別。但潑尼松治療仍有15%～20%的AIH患者治療失敗[9-11]，提示可尋找新的治療方式以改善患者預(yù)后。

布地奈德為臨床常用高效糖皮質(zhì)激素之一，具有抗炎、提高內(nèi)皮細(xì)胞等作用，并可有效抑制免疫反應(yīng)，減少抗體合成[12-14]。近年研究發(fā)現(xiàn)，布地奈德可使AIH患者受益[15-16]。本研究中，布地奈德組的總緩解率顯著高于潑尼松組，提示與硫唑嘌呤合用時布地奈德可發(fā)揮更顯著的療效。

AIH的療程較長，不耐受成為影響治療效果的重要原因之一。本研究中布地奈德組的不良反應(yīng)總發(fā)生率顯著低于潑尼松組，患者耐受更佳。布地奈德具有不良反應(yīng)輕的特點(diǎn)，首過效應(yīng)高，約90%經(jīng)肝首過代謝，代謝物的糖皮質(zhì)激素活性低，故幾乎無全身作用[17-19]。研究發(fā)現(xiàn)，2 mg的布地奈德相當(dāng)于20～30 mg的潑尼松的作用，且對機(jī)體下丘腦-垂體-腎上腺軸無明顯抑制作用，故長期應(yīng)用的安全性較高[20]。

綜上，布地奈德聯(lián)合硫唑嘌呤治療AIH的緩解率高于潑尼松聯(lián)合硫唑嘌呤，相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)改善明顯，且安全性更高，適合長期使用。