經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后冠脈病變進(jìn)展的危險(xiǎn)因素分析

溫哲琦 陳 璘 湯磊樂 稅 星 鄭堅(jiān)銳

(中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院心血管內(nèi)科，廣東省廣州市 510630)

世界衛(wèi)生組織發(fā)布的《全球非傳染性疾病現(xiàn)狀報(bào)告》指出，心血管病死亡率高居全球首位，且80%以上的心血管病性死亡發(fā)生在中低收入國家。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病是心血管病最重要的組成部分之一。世界衛(wèi)生組織的中國MONICA研究[1]以及國內(nèi)大型流行病學(xué)調(diào)查[2]發(fā)現(xiàn)，我國的冠心病發(fā)病率、死亡率和患病率正在逐步上升，且近年來的上升速度有加快的趨勢。作為一種多因素疾病，冠脈病變的進(jìn)展既存在年齡、性別等不可逆的人口學(xué)因素，又與吸煙、體力活動(dòng)等生活方式相關(guān)。近年來的研究主要集中在血脂、血壓、糖尿病等危險(xiǎn)因素方面。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention，PCI)是目前重度冠脈病變的最主要治療手段。PCI后如何防治冠脈病變的進(jìn)展與改善疾病預(yù)后密切相關(guān)。本文回顧性分析與評價(jià)各心血管危險(xiǎn)因素對PCI后冠脈病變進(jìn)展的影響?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取 2000年6月至2017年1月于中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影(coronary angiography，CAG)確診為冠心病并行PCI的患者421例，所有患者術(shù)后均復(fù)查CAG或冠脈CT血管造影(CT angiography，CTA)。排除標(biāo)準(zhǔn)：患者資料不全；合并周圍血管疾病或周圍血管栓塞性疾病；腦卒中；嚴(yán)重的肝腎功能不全；合并感染或炎癥性疾??；自身免疫性疾病或結(jié)締組織?。粣盒阅[瘤。

1.2 臨床資料的采集 收集所有入選患者的性別、年齡、吸煙史、高血壓與糖尿病病史、復(fù)查間隔時(shí)間等情況，并分別記錄基線及復(fù)檢時(shí)的身高及體重、CAG或CTA結(jié)果、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)、尿酸(uric acid，UA)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、載脂蛋白A(apolipoprotein A，ApoA)、載脂蛋白B(apolipoprotein B，ApoB)、脂蛋白a[lipoprotein(a)，Lp(a)]等資料。

1.3 冠脈狹窄程度、病變支數(shù)的判斷 冠脈狹窄程度需經(jīng)Judkins法多體位投照CAG后由至少2名有經(jīng)驗(yàn)的心血管?？漆t(yī)師判定，或行320排冠狀動(dòng)脈螺旋CT(日本東芝Aquilion ONE)檢查后經(jīng)2名放射科醫(yī)師評估。采用國際通用的目測直徑法，即血管狹窄的程度=(狹窄段近心端正常血管直徑-狹窄處直徑)/狹窄段近心端正常血管直徑×100%。病變支數(shù)最多3支，其中左主干單獨(dú)計(jì)算，對角支計(jì)入左前降支，鈍圓支計(jì)入左回旋支，后降支、右室支計(jì)入右冠狀動(dòng)脈。

1.4 病變進(jìn)展的評估 基線造影、PCI后及復(fù)查冠脈影像均按Gensini積分系統(tǒng)[3]對每支血管病變定量評定：1%～25%狹窄為1分，26%～50%狹窄為 2分，51%～75%為4分，76%～90%為8分，91%～99%為16分，100%為32分。不同分支血管在冠狀動(dòng)脈系統(tǒng)中的重要性不同，各有相應(yīng)的系數(shù)，左主干為5；左前降支近段、左回旋支近段、右冠狀動(dòng)脈近段為2.5；左前降支中段、右冠狀動(dòng)脈中段為1.5；左前降支遠(yuǎn)段、左回旋支中段、遠(yuǎn)段、右冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)段為1。每一血管節(jié)段Gensini分?jǐn)?shù)為動(dòng)脈狹窄分?jǐn)?shù)和系數(shù)之積，整個(gè)冠狀動(dòng)脈系統(tǒng)Gensini積分為各節(jié)段Gensini分?jǐn)?shù)之和。

符合支架內(nèi)再狹窄定義者即支架植入段和/或支架兩端 5 mm節(jié)段內(nèi)管腔丟失≥50%，或復(fù)查Gensini積分與基線植入支架后Gensini總積分差值除以復(fù)查間隔(年)結(jié)果≥1分/年者[4]納入冠脈病變進(jìn)展組。

1.5 血脂異常的判斷 據(jù)《中國成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)》，冠脈介入患者屬臨床診斷的動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病，按極高危危險(xiǎn)分層，各項(xiàng)血脂指標(biāo)異常(不達(dá)標(biāo))的標(biāo)準(zhǔn)為：TC≥3.1 mmol/L，TG≥2.3 mmol/L，HDL-C<1 mmol/L，LDL-C≥1.8 mmol/L，Lp(a)>300 mg/L。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)。連續(xù)變量結(jié)果用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)或中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示，分類變量以例數(shù)(n)或百分率(%)表示。連續(xù)變量數(shù)據(jù)的比較根據(jù)是否服從正態(tài)分布采用獨(dú)立樣本雙側(cè)t檢驗(yàn)或非參數(shù)檢驗(yàn)。分類變量或率的比較采用χ2檢驗(yàn)。相關(guān)性分析采用Pearson或Spearman相關(guān)檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 單因素分析 421例入選患者復(fù)查時(shí)共有263例發(fā)生了冠脈病變進(jìn)展，其中進(jìn)展組基線LDL-C異常率、TC、LDL-C水平均高于非進(jìn)展組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。復(fù)查時(shí)進(jìn)展組TC異常率、LDL-C異常率、TC水平、LDL-C水平及ApoB水平均高于非進(jìn)展組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。兩組性別構(gòu)成、年齡、復(fù)查間隔、植入支架數(shù)、BMI、其他類型的血脂異常率及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均未見明顯差異(均P>0.05)。見表1、表2。

表1 進(jìn)展組與非進(jìn)展組的基線資料

表2 進(jìn)展組與非進(jìn)展組的復(fù)查資料

2.2 Logistic回歸分析 經(jīng)多因素Logistic回歸模型分析，植入支架數(shù)、基線LDL-C異常及復(fù)查LDL-C異常、復(fù)查ApoB水平為PCI后冠脈病變進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(均P<0.05)。見表3。

表3 PCI后冠脈病變進(jìn)展的多因素Logistic回歸分析

2.3 冠脈病變進(jìn)展率和進(jìn)展程度 入選患者按LDL-C的控制水平分為復(fù)查LDL-C達(dá)標(biāo)組、復(fù)查LDL-C不達(dá)標(biāo)且下降≥50%組、復(fù)查LDL-C不達(dá)標(biāo)且下降<50%組及復(fù)查LDL-C不達(dá)標(biāo)且無變化或升高組。經(jīng)組間對比，復(fù)查LDL-C達(dá)標(biāo)組的PCI后冠脈病變進(jìn)展率及進(jìn)展程度明顯下降[46.4% vs 64.3% vs 68.5% vs 68.9%，P<0.001；0.4(0,4.4)分/年vs 2.0(-0.1,9.9)分/年vs 2.5(0.1,8.9)分/年vs 3.1(0,7.6)分/年，P<0.001]，而其他三組的進(jìn)展率及進(jìn)展程度并無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05)。見表4。

表4 復(fù)查LDL-C達(dá)標(biāo)情況與PCI后冠脈病變進(jìn)展率和進(jìn)展程度

基線及復(fù)查LDL-C均達(dá)標(biāo)的患者中，復(fù)查LDL-C水平較基線進(jìn)一步下降組的病變進(jìn)展程度低于無下降組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 LDL-C保持達(dá)標(biāo)者是否進(jìn)一步降低LDL-C與PCI后冠脈病變進(jìn)展率和進(jìn)展程度

3 討 論

循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示了冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展將增加心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，冠脈病變進(jìn)展被認(rèn)為是心源性死亡的獨(dú)立預(yù)測因素[5]。故除了關(guān)注冠脈病變的程度及其影響因素以外，動(dòng)態(tài)觀察冠脈病變的進(jìn)展情況及各影響因素在病程中的作用具有重要意義。

本研究中支架植入數(shù)量是PCI后冠脈病變進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可能與植入支架后血管的炎癥反應(yīng)及彈性回縮等相關(guān)。為解決上述問題，近年研發(fā)的生物可降解支架藥物有取代藥物洗脫支架的趨勢。進(jìn)展組與非進(jìn)展組在性別、年齡、UA水平等方面未見明顯差異，可能與入選的135名女性患者基本上已絕經(jīng)(50歲以下僅占1.5%)相關(guān)，符合冠心病的流行病學(xué)特點(diǎn)。目前性激素替代治療在防治女性冠心病進(jìn)展方面是否有益尚存爭議[6]。高尿酸血癥與心血管病風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)，還可預(yù)測心血管性死亡[7]，但對于UA在冠脈病變中所起的作用仍存在較大分歧。作為公認(rèn)的危險(xiǎn)因素，本研究中吸煙、高血壓、BMI對PCI后病變進(jìn)展未見明顯影響，原因可能包括未對吸煙程度、高血壓級別及病程等量化處理以及BMI衡量肥胖程度的局限性等。已有臨床研究結(jié)果顯示中心性肥胖而非BMI與冠心病的死亡率相關(guān)[8]。相比之下內(nèi)臟脂肪的堆積可能更具有病理意義。進(jìn)展組與非進(jìn)展組中糖尿病患者的HbA1c水平未見顯著差異，可能與復(fù)查時(shí)間間隔長，而僅反映近期2～3個(gè)月血糖水平的HbA1c不足以衡量不同患者長期血糖的真實(shí)水平有關(guān)。

本研究中血脂異常對PCI后冠脈病變進(jìn)展程度影響最明顯，這可能與脂質(zhì)沉積在疾病中的作用更為直接有關(guān)?；€ApoA與PCI后病變進(jìn)展程度呈負(fù)相關(guān)，其主要存在于HDL顆粒中，與HDL-C的臨床意義大體相似。但本研究中公認(rèn)的“好脂肪”HDL-C作用并不明顯，而對于升高HDL-C水平是否能產(chǎn)生臨床獲益則一直有很大的爭議[9]。本研究中TC及ApoB的升高均可能增加PCI后冠脈病變進(jìn)展，且這些指標(biāo)對進(jìn)展程度的影響主要表現(xiàn)在復(fù)查水平。而LDL-C的基線及復(fù)查水平及達(dá)標(biāo)情況則均對病變進(jìn)展率及進(jìn)展程度存在明顯影響。多數(shù)研究提示TG很可能通過影響LDL-C或HDL的結(jié)果而致動(dòng)脈粥樣硬化[10]，但受飲食、運(yùn)動(dòng)的影響明顯，個(gè)體內(nèi)及個(gè)體間水平差異大，對監(jiān)測及評估心血管風(fēng)險(xiǎn)的準(zhǔn)確性有一定影響。高TG血癥時(shí)小而密的低密度脂蛋白(sLDL，即B型LDL)升高，可能出現(xiàn)檢測LDL-C(A型LDL)不高而ApoB升高的情況，故檢測ApoB是對LDL-C指標(biāo)的有利補(bǔ)充[11]。TC水平一定程度上受HDL-C影響，對動(dòng)脈粥樣硬化疾病的危險(xiǎn)評估和預(yù)測價(jià)值不如LDL-C。LDL-C增高是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的主要危險(xiǎn)因素[12-13]。作為主要的血脂干預(yù)靶點(diǎn)，LDL-C控制目標(biāo)一直是國際關(guān)注的熱點(diǎn)問題。目前廣泛使用的國家膽固醇教育計(jì)劃指南(ATP Ⅲ 2004)推薦極高危患者以LDL-C≤70 mg/dL(1.8 mmol/L)為目標(biāo)。2011歐洲心臟病協(xié)會(huì)/歐洲動(dòng)脈粥樣硬化協(xié)會(huì)指南也一致建議LDL-C目標(biāo)小于70 mg/dL或下降50%(無法達(dá)標(biāo)時(shí))。然而，2013美國心臟病學(xué)會(huì)/美國心臟協(xié)會(huì)治療膽固醇降低成人動(dòng)脈粥樣硬化性心血管風(fēng)險(xiǎn)指南不再推薦LDL-C的治療目標(biāo)，而建議由臨床醫(yī)生評估動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)并選擇他汀類藥物治療方案。該顛覆性指南發(fā)布后一直存在激烈爭議。一項(xiàng)對八種具有里程碑意義的他汀類藥物研究薈萃分析表明將LDL-C降至非常低的水平可顯著減少心血管事件的發(fā)生。LDL-C<50 mg/dL者與LDL-C水平較高者(50～75 mg/dL和75～100 mg/dL)相比，主要心血管事件風(fēng)險(xiǎn)明顯降低。同時(shí)，他汀相關(guān)的糖尿病風(fēng)險(xiǎn)和藥物耐受性也是備受關(guān)注的問題[14]。本研究中PCI后LDL-C達(dá)標(biāo)(<1.8 mmol/L)患者在病變進(jìn)展率及進(jìn)展程度方面均明顯獲益，而LDL-C下降≥50%但尚未達(dá)標(biāo)者獲益不明顯。且對于原LDL-C已達(dá)標(biāo)者，LDL-C進(jìn)一步下降可能延緩冠脈病變進(jìn)展。但因入選的LDL-C達(dá)標(biāo)患者少，尤其前后均達(dá)標(biāo)的樣本量小，證據(jù)有限。研究結(jié)果的準(zhǔn)確性有待大樣本前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)的驗(yàn)證與提高。

總之，支架植入數(shù)、LDL-C不達(dá)標(biāo)、ApoB水平高是冠心病PCI后病變進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。LDL-C達(dá)標(biāo)后進(jìn)一步下降可能延緩冠脈病變進(jìn)展，故PCI后患者應(yīng)尤為重視血脂調(diào)控。