地屈孕酮治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的Meta 分析

潘迪，李佶，何云云，解詩韻

（上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院，上海）

0 引言

與同一位對象發(fā)生性行為在臨床上確認懷孕后而且時間要求在28 周以內(nèi)并且發(fā)生在三次及以上的流產(chǎn)即我們所謂的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(recurrent spontaneous abortion，RSA)[1]，又稱之為習慣性流產(chǎn)。據(jù)流行病學報道，現(xiàn)在國內(nèi)外約有1%～2%的女性患者[2]。現(xiàn)在可知的造成復(fù)發(fā)性流產(chǎn)這一疾病的病因包括遺傳方面的因素、內(nèi)分泌方面的因素、解剖方面的因素、免疫方面的因素、心理方面的因素以及其他方面的因素。但是，主要造成15%～50%的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的病因主要是來自于免疫方面的因素[3]。而針對現(xiàn)今復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的主要治療方式為藥物方面的治療方法，例如缺乏孕激素方面的流產(chǎn)一般會用地屈孕酮、黃體酮通[4]；而改善患者的凝血方面功能來防止流產(chǎn)主要用肝素和阿司匹林；對于免疫功能方面障礙的患者常常采用一些激素類藥物以及免疫制劑。而相對于地屈孕酮而言，它是現(xiàn)在臨床醫(yī)生們所常用的一種給病人口服的孕激素類藥物，其分子結(jié)構(gòu)與內(nèi)源性孕激素具有類似的結(jié)構(gòu)。故對于患者體內(nèi)的孕激素受體而言，它有著較為強烈的親和力[5]。對此，本文將通過對目前地屈孕酮治療復(fù)發(fā)行流產(chǎn)患者的臨床數(shù)據(jù)進行Meta 分析，以為了更好地在臨床上降低復(fù)發(fā)性流產(chǎn)這一疾病的流產(chǎn)率。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究設(shè)計

（1）臨床隨機對照試驗；（2）公開發(fā)表的研究論文以及研究生論文；（3）發(fā)表日期截止到2019 年8 月。

1.1.2 研究對象

滿足《婦產(chǎn)科學》[6]中有關(guān)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)定義的患者。

1.1.3 干預(yù)措施

治療組的患者均采用地屈孕酮口服進行治療，而對照組的患者均使用安慰劑口服進行治療或不接受其它任何治療，比較量、用藥時長相同。

1.1.4 結(jié)局指標

（1）流產(chǎn)率；（2）早產(chǎn)率；（3）死胎率；（4）胎兒畸形（包括生殖器及其它畸形）；（5）胎兒生長受限；（6）血清學改變。

1.2 排除標準

（1）研究對象不符；（2）干預(yù)措施不符；（3）診斷標準不明確 ；（4）文獻研究類型非臨床 對照研究；（5）沒有明確的結(jié)局指標；（6）重復(fù)報道的文獻；（7）無法獲取關(guān)鍵數(shù)據(jù)或指標的文獻

1.3 文獻檢索策略

1.3.1 檢索詞

中文檢索詞：流產(chǎn)，習慣性；復(fù)發(fā)性流產(chǎn)；習慣流產(chǎn)；反復(fù)妊娠丟失；復(fù)發(fā)流產(chǎn)；反復(fù)自然流產(chǎn)；自然流產(chǎn)；地屈孕酮；達芙通；對 照。 英 文 檢 索 詞：Abortion，Habitual；Habitual Abortion；Habitual Abortions；Miscarriage， Recurrent；Recurrent Miscarriage；Recurrent Miscarriages；Abortion， Recurrent；Recurrent Abortion；Recurrent Abortions；Recurrent Early Pregnancy Loss；dydrogesterone；Isopregnenone；6-Dehydro-9 beta-10 alpha-progesterone；6 Dehydro 9 beta 10 alpha progesterone；Dehydrogesterone；Duphaston；randomized controlled trial ；controlled clinical trial ；randomized；placebo，采用主題詞與自由詞相結(jié)合。

1.3.2 數(shù)據(jù)檢索

計算機檢索 PubMed、Cochrane library、Embase、中國學術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫（VIP），手工檢索新發(fā)表的文獻，獲取上述檢索未發(fā)現(xiàn)的文獻，用谷歌學術(shù)、百度學術(shù)等搜索引擎查找相關(guān)文獻；檢索時間建庫-2019 年8 月。

1.3.3 文獻的篩選和資料提取

將最終的檢索結(jié)果全部以題錄的形式導(dǎo)入到EndNote 軟件中保存，采用軟件查重與人工查重的方法相結(jié)合。由兩名研究者閱讀題目、摘要及原文后提取資料并交叉核對，在篩選的資料提取的過程中如果遇到相互之間有矛盾的資料，尋求第三人的意見，并由第三方仲裁決定。提取的數(shù)據(jù)信息包括有文章的標題、作者名字、發(fā)表的時間、研究對象的一般情況、干預(yù)措施、流產(chǎn)率、早產(chǎn)率、死胎率、胎兒畸形、胎兒生長受限、血清學改變等。

表1 納入文獻的基本特征

1.4 納入文獻的質(zhì)量評價

在Review Manager 5.3 軟件中，采用Cochrane 系統(tǒng)評價的偏倚風險評估工具對納入的文獻研究進行評估[7]，主要內(nèi)容包括以下幾個方面：（1）隨機序列的產(chǎn)生；（2）分配隱藏；（3）實施偏倚（研究者和受試者施盲）；（4）測量偏倚（研究結(jié)局盲法評價）；（5）隨訪偏倚（結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性）；（6）報告偏倚；（7）其他偏倚。

1.5 統(tǒng)計分析

使用Rev Man5.3 軟件進行統(tǒng)計分析。二分類的數(shù)據(jù)資料采用相對危險度（risk ratios，RR）和 95% 可信區(qū)間（confidence intervals，CI）來表示；連續(xù)性的數(shù)據(jù)資料采用標準化均數(shù)差（SMD）及95%CI 表示。根據(jù)各研究的納入標準、干預(yù)措施、療效評價指標、方案設(shè)計等來評估所納入文獻研究的臨床和方法學的異質(zhì)性，若其一致者通過I2檢驗評估統(tǒng)計學異質(zhì)性。若P＞0.1 且I2＜50%，表示所納入的各個研究之間異質(zhì)性較小，可采用固定效應(yīng)模型進行分析；若P ≤0.1 或I2≥50%，表明所納入的各個研究之間異質(zhì)性明顯，則要進一步分析原因，可采用亞組分析或敏感性分析處理相應(yīng)地數(shù)據(jù)內(nèi)容。但是，如果如此以后，還是不能消除異質(zhì)性。但是只要從臨床意義上看是可以合并研究的文獻，即可采用隨機效應(yīng)模型進行合并分析。如果條件可能，盡可能地對異質(zhì)性的研究文獻采用意向治療（ITT）分析的統(tǒng)計方法，同時對其采用隨機效應(yīng)模型進行合并分析。而相對于檢查是否存在發(fā)表偏移則采用漏斗圖分析的統(tǒng)計方法。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

經(jīng)初步檢索獲得文獻322 篇，查重后獲取文獻175 篇。再者，兩名研究者分別通過題目的閱讀、摘要的閱讀以及原文的閱讀，排除不相關(guān)的文獻資料共142 篇；最后采用細讀全文的方法，排除不符合納入標準的文獻資料共28 篇，最終納入的文獻研究共5個[8-12]，涉及711 名復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的患者。結(jié)果見圖1。

2.2 納入文獻的基本特征

最后納入的5 個隨機對照試驗均是以治療組為地屈孕酮為研究藥物。其中4 篇為英文文獻[8-11]。1 篇為中文文獻[12]。納入研究最早發(fā)表于2005 年[8,10]，最晚發(fā)表于2015 年[12]。

納入文獻的基本特征見表1。

2.3 納入文獻的質(zhì)量評價

納入文獻的質(zhì)量評價結(jié)果見圖2-3。

2.4 Meta 分析結(jié)果

2.4.1 流產(chǎn)率的Meta 分析結(jié)果

在納入meta分析的5個研究（711名婦女）[8-12]中，治療組 377 例，對照組334 例。最后的統(tǒng)計分析結(jié)果顯示，納入的研究相互之間不存在異質(zhì)性（I2=0%，P=0.82），因此對其采用固定效應(yīng)模型進行統(tǒng)計分析，治療組的流產(chǎn)率低于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義[OR=0.34，95% CI（0.22，0.54），P＜0.00001]。詳細的統(tǒng)計結(jié)果可見圖4。

圖1 文獻篩選流程圖

圖2 納入文獻質(zhì)量評估

2.4.2 早產(chǎn)率的Meta 分析結(jié)果

在納入meta 分析的2 個研究（225 名婦女）[8,12]中，治療組131例，對照組94 例。最后的統(tǒng)計分析結(jié)果顯示，納入的研究相互之間不存在異質(zhì)性（I2=0%，P=0.63），因此對其采用固定效應(yīng)模型進行統(tǒng)計分析，治療組和對照組間的早產(chǎn)率沒有顯著統(tǒng)計學差異[OR=0.6，95%CI（0.21，1.7），P=0.34]。詳細的統(tǒng)計結(jié)果可見圖5。

圖3 納入研究中每個偏倚風險項目的判斷

圖4 流產(chǎn)率的 Meta 分析

圖5 早產(chǎn)率的Meta 分析

圖6 死胎率的Meta 分析

2.4.3 死胎率的Meta 分析結(jié)果

在納入meta 分析的2 個研究（225 名婦女）[8,12]中，治療組 131 例，對照組94 例。最后的統(tǒng)計分析結(jié)果顯示，納入的研究相互之間不存在異質(zhì)性（I2=0%，P=0.42），因此對其采用固定效應(yīng)模型進行統(tǒng)計分析，治療組和對照組間的死胎率沒有顯著統(tǒng)計學差異[OR=0.51，95%CI（0.08，3.46），P=0.49]。詳細的統(tǒng)計結(jié)果可見圖6。

2.4.4 血清學改變

在所有納入的研究文獻中，Kumar 等人這一項研究文獻報告了IFN-γ、TNF-ɑ、IL-4、IL-10 等血清因子改變[11]；Walch 等人這一項研究文獻報告了PIBF， IFN-γ，TNF-ɑ， IL-12， IL-4， IL-10 等血清因子改變[10]；Raddatz 等人這一項研究文獻報告了IFN/IL-10 比率改變[9]。馬娟等人這一項研究文獻報告了PIBF 血清因子改變[12]。因為考慮到各個納入的研究的血清學改變的指標差異，故沒有做相應(yīng)的統(tǒng)計學比較。

3 討論

本次Meta 分析的研究最終共納入5 篇的研究文獻共711 名復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的患者，對流產(chǎn)率、早產(chǎn)率以及死胎率進行Meta 分析。最終研究文獻的統(tǒng)計分析結(jié)論顯示，采用地屈孕酮作為治療組的患者的流產(chǎn)率低于對照組的患者，差異具有統(tǒng)計學意義，而相對于所納入的研究文獻中的患者在早產(chǎn)率和死胎率方面的統(tǒng)計分析結(jié)果差異均無統(tǒng)計學意義。故在臨床上對于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的病人給予地屈孕酮的治療有一定的療效。

胚胎和胎兒在母親體內(nèi)正常的發(fā)育生長，才能使整個的妊娠過程正常維持，而其中對于母體與胎兒之間的界面的免疫耐受反應(yīng)在這個過程中起著相當重要的臨床作用[13]。而其中母體的黃體分泌的孕激素，有著一種抑制母胎界面的免疫反應(yīng)的功能。地屈孕酮是一種現(xiàn)代社會國內(nèi)外醫(yī)學界中常用的讓患者口服的孕激素，它的作用機制是可以和孕激素受體結(jié)合，以達到臨床上保胎的效果。同時它是口服所吸收的，效能高，有著比微粉化黃體酮強10～20 倍的效果[14]。同時，現(xiàn)代科學也證明，孕酮有著一種免疫抑制的作用，可以阻止T 淋巴細胞介導(dǎo)母體發(fā)生免疫排斥的結(jié)果，所以也就阻止了母體對滋養(yǎng)層的相關(guān)組織的一系列的免疫排斥反應(yīng)，最終形成免疫耐受的結(jié)局。Raghupathy 等[15]人研究發(fā)現(xiàn)把體外分離早產(chǎn)婦女的血液中提取的單核細胞在激發(fā)免疫反應(yīng)后加入地屈孕酮培養(yǎng)以后，血清學因子IFN-γ、TNF-α 水平會出現(xiàn)顯著降低的結(jié)果，而血清學因子IL-4、IL-6 水平則是呈現(xiàn)一種向上爬升的結(jié)果。除此之外，PIBF 也是調(diào)節(jié)女性妊娠的免疫應(yīng)答的有效因子，介導(dǎo)一種類似于免疫調(diào)節(jié)的抗流產(chǎn)反應(yīng)[16]。同時，也有研究可以了解到PIBF 通過多個方面，會有一種抗流產(chǎn)的效果，并且可以抑制花生四烯酸的一系列的釋出，同時又可以在母胎界面發(fā)揮一種抑制自然殺傷細胞的生物活性的功能，誘導(dǎo)封閉抗體( BA) 的合成，維持妊娠；PIBF 血清因子還有一種增加體內(nèi)的Th2型細胞因子和抑制Th1 型細胞因子數(shù)量的功能；PIBF 也可以促進血清因子IL-3 、IL-4 和IL-10 的釋放以及抑制Th1 型細胞因子IL-12、IFN-γ 的分泌[17-20]。Laskarin 等[21]研究還發(fā)現(xiàn)血清因子PIBF 可能是作為一種孕激素的調(diào)節(jié)劑在母胎界面的這個大環(huán)境下調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)以維持妊娠。劉慶芝等[22]報道反復(fù)流產(chǎn)患者的外周血清中PIBF 水平低于正常懷孕病人，PIBF 的表達降低會最終造成復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的局面。這都表明了地屈孕酮在臨床上可以有效促進淋巴細胞生成血清因子PIBF，然后控制調(diào)節(jié)PIBF 的分泌以發(fā)揮對母胎界面的免疫調(diào)節(jié)作用，最終改善妊娠結(jié)局，減少患者的流產(chǎn)率。

Meta 分析結(jié)果對于臨床治療具有指導(dǎo)作用，提示在治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者時可以給予地屈孕酮來緩解再次妊娠時的流產(chǎn)癥狀，避免流產(chǎn)的再次發(fā)生。但是在分析研究中還存在一定的問題，例如研究方法是否準確適合，研究過程中是否存在一定的研究偏移，研究結(jié)果缺乏再次驗證以及納入文獻中指標的檢測方法不統(tǒng)一；納入文獻的數(shù)量太少，進行分析的文獻僅 5 篇，且總體樣本量不夠大，均未提前進行意向治療分析和樣本量估計，同時也未能進行漏斗圖分析以檢測發(fā)表偏移；檢索文獻時也有一定的缺陷，仍有部分文獻未能納入，如其他語言文獻、未發(fā)表文獻、陰性結(jié)果文獻等；部分研究還缺乏方法學的詳細信息等。故上述結(jié)論可能存在偏倚，需要提高臨床研究的規(guī)范性，開展更多設(shè)計嚴格的高質(zhì)量研究，為治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)提供更多客觀的臨床數(shù)據(jù)。