姜雪峰：治療癌癥，更高效的藥物在哪里？

中國人口占全世界人口總數(shù)的近四分之一，癌癥患者數(shù)量也基本上是占到全世界的四分之一，近22%。

在我們身邊，就在中國，你知道每分鐘有多少人被檢查出癌癥嗎？

每分鐘，六個人。

就在這個演講過程中，每分鐘，中國大地上就會有六個人被診斷出癌癥，同時，有五個人因癌癥而死亡，它意味著每年中國有將近280萬人因癌癥而死亡。

這些數(shù)字只是數(shù)字，它非常冰冷。

如果這件事情發(fā)生在我們每個人身邊，或者發(fā)生在親戚朋友身邊，甚至發(fā)生在自己身上，這將是一件很可怕的事情。

那么，癌癥為什么難治？

姜雪峰

發(fā)現(xiàn)癌癥的新契機(jī)

它主要有三大挑戰(zhàn)，一是早期初檢困難。絕大多數(shù)癌癥被發(fā)現(xiàn)時，已經(jīng)到了中期和晚期，甚至是已經(jīng)擴(kuò)散。

其次，癌癥容易耐藥、復(fù)發(fā)。許多癌癥剛開始做了手術(shù)、化療，隔了兩三年后，突然復(fù)發(fā)，可能要再次手術(shù)。再次化療時還可能出現(xiàn)耐藥性，這也是癌癥治療的一個巨大難題。

更沮喪的是，化療的副作用非常大，除了掉頭發(fā)、胃痛、嘔吐、惡心，還會產(chǎn)生骨髓抑制、白細(xì)胞降低，甚至出現(xiàn)敗血癥，這些隨時都可能要了患者性命。

在癌癥檢測方面，最傳統(tǒng)的癌癥早期檢測，一般都會采用穿孔或直接在組織上取樣，才能夠確定到底是不是癌癥。

以這種方式發(fā)現(xiàn)的時候，它通常已經(jīng)形成瘤了，這個時候一般都會比較晚。

假如我們能像檢測其它疾病一樣，只要抽取血液就可以發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞，或癌癥的特征信號，就有可能盡早進(jìn)行治療。

為什么這件事情實(shí)現(xiàn)不了？因?yàn)榘┌Y的信號在血液當(dāng)中表達(dá)是非常低的。

但我們也有一些突破方向，比方說DNA的甲基化。

當(dāng)身體出現(xiàn)癌癥時，某些DNA的甲基化會發(fā)生大幅度變化，要么特別低，要么特別高。

我們身體當(dāng)中的DNA胞嘧啶，在鏈脲霉素作用下會轉(zhuǎn)移甲基到這個位置上，就會發(fā)現(xiàn)它變成一個甲基化的胞嘧啶。

這在我們的生命現(xiàn)象中是一個常數(shù)，但是癌發(fā)以后，你會發(fā)現(xiàn)常數(shù)非常低，或者非常高。

DNA甲基化是檢測早期癌癥的新契機(jī)。

但是，我們在血液中游離的DNA只占到身體血液重量的千分之一，而癌細(xì)胞的DNA又在常規(guī)的DNA里占千分之一左右，以這樣一個級別去檢測癌細(xì)胞，有很大的難度。

科學(xué)家也在不斷研究，如何在這種超低濃度下檢測出DNA甲基化濃度的突然變化，如果這個方向突破了，就有可能在血液中檢測出癌癥。在這個方向上，科學(xué)的模型已經(jīng)形成，產(chǎn)業(yè)化也在不斷推進(jìn)當(dāng)中。

更高效的藥物

癌癥容易復(fù)發(fā)，容易擴(kuò)散，這是為什么呢？

因?yàn)閭鹘y(tǒng)的化療藥物經(jīng)常會出現(xiàn)“殺敵一千自損八百”的情況。

我們會發(fā)現(xiàn)，紫杉醇有很好的藥效，一開始可以把癌細(xì)胞指數(shù)降得非常低;我們會發(fā)現(xiàn)，長春堿幾乎可以把癌細(xì)胞殺光，但是過一段時間它又會卷土重來。

當(dāng)我們殺死癌細(xì)胞的時候，把許多正常的細(xì)胞也同時殺死了，因?yàn)閺V譜的化療藥物是沒有識別效應(yīng)的。

當(dāng)我們不斷了解生命現(xiàn)象的時候才發(fā)現(xiàn)，實(shí)際上我們身體里有一些東西是能夠識別癌細(xì)胞的。

比方說抗體。抗體是什么？當(dāng)我們身體產(chǎn)生非內(nèi)源性物質(zhì)，就會激發(fā)出抵抗它的這種分子，這個分子就是這樣一個Y型結(jié)構(gòu)，也就是抗體。它由四個肽鏈組成，兩個長長的肽鏈和兩個短短的肽鏈，它們之間用硫硫鍵相連接，而這兩個短短的肽鏈就可以特異性的結(jié)合抗原糖蛋白來識別癌細(xì)胞。

科學(xué)家就利用這樣的原理，重新建立一種新的藥物思路，叫ADC抗體偶聯(lián)藥物。

假如我們把能夠識別癌細(xì)胞的抗體放在這一端，把我們平時有很好藥效的化療藥放在另外一端，中間連上一個長長的“連接鏈”，就相當(dāng)于帶了一個拖掛車，而這個抗體就相當(dāng)于我們導(dǎo)彈的苗子，它可以找到癌細(xì)胞，特異性的結(jié)合癌細(xì)胞。

這時在癌細(xì)胞里有一個特殊的現(xiàn)象，谷胱甘肽的含量比常規(guī)細(xì)胞谷胱甘肽的含量要高十倍以上，而谷胱甘肽就是兩個氨基酸連接后的二肽，帶一個硫巰基，而這硫巰基可以把“連接鏈”里的硫硫鍵打開，從而定點(diǎn)定向地釋放抗癌藥物，讓抗癌療效好的藥物不會去破壞正常的細(xì)胞，去選擇性地殺滅癌細(xì)胞。

這樣的方式更加有效，也更加高效。這樣的理念在藥物領(lǐng)域已經(jīng)廣泛開展和大幅前進(jìn)。

早期上市的ADC抗體偶聯(lián)藥物一共有四種，包括2011年日本武田上市的本妥昔單抗，2013年羅氏上市的曲妥珠單抗，2017年輝瑞制藥同時上市的兩個治療白血病的吉妥單抗和奧英妥珠單抗。

這四個單抗藥物體現(xiàn)了ADC這個理念，已經(jīng)可以有很好的靶向治療效果，這幾個藥在2016年的全球銷售量達(dá)到了五億到八億左右。它不僅是一個科學(xué)模型和理念，它已經(jīng)走向了藥物的實(shí)踐。

2018年以來，已經(jīng)有非常多的藥物都在思考運(yùn)用ADC抗體偶聯(lián)這樣一個科學(xué)模型。

近期公布的癌癥總體數(shù)據(jù)顯示，美國自2017年開始，癌癥死亡率連續(xù)三年下降。

這對于我們整個人類都是一件非常欣喜的事情。我們需要去思考，這些數(shù)據(jù)背后到底告訴了我們什么。

美國的ADC藥物研發(fā)是十分超前的，從上個世紀(jì)就開始布局，不斷投資、投入、研發(fā)。經(jīng)過幾十年的努力，美國的癌癥死亡率終于逐步下降。

在歐美的產(chǎn)業(yè)鏈體系里，制藥業(yè)幾乎可以排在前三名，而中國行業(yè)產(chǎn)業(yè)鏈里盈利的排名，制藥卻排不到前十名。這需要我們整個社會，包括政府和資本，更關(guān)注藥物的科技布局和產(chǎn)業(yè)發(fā)展。

只有14%的創(chuàng)新藥

癌癥是有地域性差異的。

我們說一個常識，白種膚色很漂亮，但會有一個天生的缺陷，易得皮膚癌。對于我們亞洲人群，我們常出現(xiàn)的一種癌癥，是歐美人不常出現(xiàn)的，比方說胃癌、食道癌。

世界上70%左右的胃癌和食道癌出現(xiàn)在亞洲人群，這可能與亞洲人群飲食的辛辣、熱、燙有一定關(guān)系，而這些疾病在歐美的醫(yī)藥市場里面并沒有太多布局。

癌癥地域差異

由于人種和民族的不同，我們也必須建立屬于自己的醫(yī)藥創(chuàng)新體系。

中國創(chuàng)新藥在早期并不是特別樂觀，因?yàn)閯?chuàng)新的來源一定是基礎(chǔ)科研，中國很多學(xué)科還在逐步建立的過程中。從2015年的市場上可以看出，278種國產(chǎn)藥上市，其中239種是仿制藥，達(dá)到86%，也就是只有14%的創(chuàng)新藥。

我們國家經(jīng)過這幾年不斷的積累和布局，也在朝這個方向發(fā)展。大家可以期待，在不遠(yuǎn)的未來我們也有可能像美國一樣降低癌癥的死亡率。

現(xiàn)在，上海的張江藥谷就是這樣的集群式發(fā)展，它匯聚不同藥企，醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈不同端位都組合在一起，大家集中力量干好各自擅長的事情，化學(xué)做好自己的化學(xué)，生物做好自己的生物，藥學(xué)做好自己的藥學(xué)，集成式、合成式發(fā)展。再結(jié)合AI與大數(shù)據(jù)，就會走出中國醫(yī)藥創(chuàng)新的新思路。

新藥創(chuàng)制，不僅僅是科研工作者一個群體的事情，它是集科學(xué)創(chuàng)新，產(chǎn)業(yè)協(xié)同以及藥企集群于一體的。

這是一個巨大的產(chǎn)業(yè)鏈、產(chǎn)業(yè)生態(tài)，不是某一個集體或者某一個公司能夠單獨(dú)完成的。

希望在未來，我們能夠把可怕的癌癥變成不可怕的慢性病，我們更希望它能夠變成可以根治的常見病、普通病。

● 摘自造就（公眾號：xingshu100）