初治肺結(jié)核患者抗結(jié)核治療所致藥物性肝損傷的危險因素

尤媛媛，任鵬飛，陳永芳

(河南省傳染病醫(yī)院/鄭州市第六人民醫(yī)院 醫(yī)務(wù)科，河南 鄭州 450000)

結(jié)核病是世界性的重大公共衛(wèi)生問題。研究顯示，中國新發(fā)結(jié)核病患者約88.9萬，發(fā)病率為63/100 000，在30個結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家中發(fā)病率居第28位[1]。合理的化學(xué)治療是消除結(jié)核傳染性、阻斷傳播和治愈患者的關(guān)鍵。常用的抗結(jié)核藥物如異煙肼、利福平、吡嗪酰胺等具有肝毒性，部分患者由于藥物性肝損傷(drug-induced liver injury，DILI)而被迫中止抗結(jié)核治療，影響治療效果[2-3]。因此，預(yù)防DILI和保證患者順利完成全過程化療是抗結(jié)核治療的關(guān)鍵。本研究回顧性分析初治肺結(jié)核患者抗結(jié)核治療所致DILI的危險因素，以期為臨床醫(yī)生發(fā)現(xiàn)高危人群并采取個性化的診療方案提供幫助，從而降低肝損傷發(fā)生率，提高結(jié)核病的防治效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2016年3月至2018年3月就診于河南省傳染病醫(yī)院的679例初治肺結(jié)核患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)》(WS288-2008)[4]，肺結(jié)核診斷明確；(2)初次接受抗結(jié)核藥物治療，治療方案均為2HRZE+4HR；(3)入院抗結(jié)核治療前肝功能正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)非抗結(jié)核治療所致藥物性肝損傷者；(2)復(fù)治性肺結(jié)核者；(3)合并惡性腫瘤或其他嚴(yán)重性器官疾病者；(4)合并精神癥狀者；(5)妊娠或哺乳期女性；(6)合并HIV感染且接受抗病毒治療者。

1.2 判斷標(biāo)準(zhǔn)DILI實驗室判斷標(biāo)準(zhǔn)：按照《抗結(jié)核藥所致藥物性肝損傷診斷與處理專家建議》[5]，DILI的判斷分類指標(biāo)如下。(1)肝細(xì)胞損傷型：血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)≥2倍正常值上限(upper limit of normal，ULN)，且堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)正?；駻LT/ALP升高倍數(shù)比值≥5。(2)膽汁淤積型：血清ALP≥2倍ULN，血清ALT正常；血清ALT/ALP升高倍數(shù)比值≤2。(3)混合型：血清ALT和ALP水平同時升高，且ALT≥2倍ULN，ALT/ALP升高倍數(shù)比值為2～5。營養(yǎng)不良判斷標(biāo)準(zhǔn)：血清白蛋白<35 g·L-1[6]。

1.3 研究方法回顧性收集679例研究對象的病歷資料，包括性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、營養(yǎng)狀況，吸煙史、飲酒史、既往病史(有無糖尿病史、艾滋病史、肝病史)等情況，評估藥物性肝損傷的發(fā)生情況及相關(guān)危險因素。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理。采用非條件logistic回歸模型進行單因素和多因素回歸分析抗結(jié)核藥治療中可能誘發(fā)DILI的危險因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況679例患者中，男453例，女226例，年齡12～88歲，平均(45.68±19.26)歲。初次抗結(jié)核治療后出現(xiàn)80例DILI患者，599例非DILI患者，肝損傷發(fā)生率為11.78%。

2.2 單因素logistic回歸分析單因素分析結(jié)果顯示，肝病史、艾滋病史、營養(yǎng)不良均與抗結(jié)核治療所致DILI相關(guān)(均P<0.05)，年齡、性別、BMI、吸煙史、飲酒史、糖尿病史均與抗結(jié)核治療所致DILI無關(guān)(均P>0.05)。見表1。

表1 DILI相關(guān)因素的單因素logistic回歸分析

注：BMI—體質(zhì)量指數(shù)；經(jīng)常吸煙—每天吸煙1支以上，連續(xù)或累計6個月；偶爾吸煙—每周吸煙超過4次，但平均每天不足1支；飲酒—男性每天飲酒精≥40 g，女性每天飲酒精≥20 g；偶爾飲酒—男性每天飲酒精量<40 g，女性每天飲酒精量<20 g。

2.3 多因素logistic回歸分析多因素logistic回歸分析顯示，肝病史、營養(yǎng)不良、艾滋病史均是抗結(jié)核治療所致DILI的獨立危險因素(均P<0.05)。見表2。

表2 DILI相關(guān)因素的多因素logistic回歸分析

注：b—偏回歸系數(shù)；SE—標(biāo)準(zhǔn)誤；OR—優(yōu)勢比；CI—置信區(qū)間。

3 討論

結(jié)核病是嚴(yán)重危害人類健康的慢性傳染病，其致病菌為結(jié)核分枝桿菌，可累及全身多個組織器官，以肺結(jié)核最為多見。目前多采用早期、聯(lián)合、適量、規(guī)律、全程的治療原則對肺結(jié)核患者進行化療，由于抗結(jié)核藥均具有不同程度的肝毒性，且用藥周期長，DILI是抗結(jié)核治療中最常見的不良反應(yīng)之一，也是結(jié)核患者停止化療甚至引起耐藥的最常見原因。因此，研究DILI的影響因素，重視DILI的一級預(yù)防是保障肺結(jié)核治療效果的關(guān)鍵。

目前對抗結(jié)核藥物治療后導(dǎo)致DILI的危險因素，多集中在性別、年齡、酗酒、營養(yǎng)狀況、糖尿病、治療方案等方面。隨著抗病毒治療艾滋病的不斷發(fā)展，艾滋病患者的生存壽命不斷延長，結(jié)核分枝桿菌/HIV雙重感染是結(jié)核病和艾滋病治療面臨的重大挑戰(zhàn)。因此，本研究將HIV感染納入抗結(jié)核藥所致DILI的研究因素，同時選擇未接受抗病毒藥物治療的患者作為研究對象，分析HIV感染對結(jié)核病患者發(fā)生DILI的影響，以期為臨床醫(yī)生診療作參考借鑒。

研究顯示，抗結(jié)核藥所致DILI的發(fā)病率為2%～34.9%[6-8]，可能與研究區(qū)域、人群、治療方案、診斷標(biāo)準(zhǔn)等因素有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，679例初治肺結(jié)核患者中DILI的發(fā)生率為11.78%，與夏愔愔等[9]研究的發(fā)生率基本一致，表明肺結(jié)核患者接受化療后發(fā)生DILI仍較常見。

本研究通過單因素Logistic分析顯示，抗結(jié)核藥所致的DILI與患者性別、BMI、吸煙史、飲酒史、糖尿病史均無關(guān)，國內(nèi)外相關(guān)的研究結(jié)果不盡相同。性別因素與劉建鋒等[10]研究結(jié)果一致，許光輝等[11]研究顯示男性是抗結(jié)核藥所致DILI的高危因素，而何濤等[12]研究顯示女性為抗結(jié)核藥所致DILI的高危因素。糖尿病史方面與衛(wèi)安娜等[13]和朱薇珊等[14]研究結(jié)果均一致，但有其他研究顯示糖尿病患者血糖水平與抗結(jié)核治療效果有關(guān)[15]。吸煙史、飲酒史、BMI方面也不盡相同，何濤等[12]、毛佳斌[16]等研究結(jié)果顯示，BMI、飲酒史均是發(fā)生抗結(jié)核藥所致DILI的危險因素，而吸煙史與DILI的發(fā)生無明顯相關(guān)性。楊學(xué)敏等[17]研究顯示吸煙史和飲酒史均與DILI的發(fā)生均無明顯相關(guān)性。因此，以上因素對DILI影響的具體機制仍需進一步研究。本研究將患者年齡以65歲為界限，分析年齡與發(fā)生DILI的相關(guān)性，結(jié)果顯示兩組患者DILI的發(fā)生風(fēng)險無明顯差異，與國內(nèi)外相關(guān)研究結(jié)果一致[12,18-20]。老年患者合并基礎(chǔ)疾病多，針對老年患者臨床醫(yī)生及家屬需更加重視肝損傷表現(xiàn)和指標(biāo)，及時進行預(yù)防處理，減少DILI發(fā)生。

本研究經(jīng)單因素和多因素logistic回歸分析顯示，營養(yǎng)不良、肝病史、艾滋病史均是抗結(jié)核治療患者發(fā)生DILI的危險因素，具體分析如下。血清白蛋白代表內(nèi)臟蛋白的情況，其半衰期長，是評價患者營養(yǎng)狀況的可靠指標(biāo)[21]。本研究結(jié)果顯示營養(yǎng)不良患者DILI的發(fā)生率是非營養(yǎng)不良患者的3.719倍，是導(dǎo)致DILI的獨立危險因素，與黃蓉等[22]、王玥等[23]的研究結(jié)論均吻合。血清白蛋白是血液中水平最高的蛋白質(zhì)，約占總蛋白的60%，承載著多種藥物的運輸功能，當(dāng)其水平下降，減少藥物與血清蛋白的結(jié)合，導(dǎo)致藥物消除減慢，生物半衰期延長，游離藥物濃度增加。另一方面，由于藥物與血清蛋白結(jié)合減少，在體內(nèi)分布容積增加，血漿中藥物清除率下降，從而增加了藥物毒性，使肝損傷的發(fā)生率顯著增加。慢性肝病史或脂肪肝、酒精肝、肝硬化等患者，即使實驗室肝功能指標(biāo)正常，因其肝臟受到一定的損害，肝臟藥物代謝酶活性降低，藥物代謝動力學(xué)發(fā)生變化，導(dǎo)致其對藥物的清除、代謝作用下降，藥物在肝部滯留時間延長且濃度過高[24]，因此該類患者更易出現(xiàn)DILI。結(jié)核分枝桿菌/HIV雙重感染是目前結(jié)核病和艾滋病防治工作面臨的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。艾滋病和結(jié)核病兩者在疾病進展過程中相互影響，活動性結(jié)核是加重艾滋病病情的因素之一，HIV是潛在結(jié)核桿菌感染再激活或再感染的重要原因。目前臨床認(rèn)為抗結(jié)核治療優(yōu)先于抗病毒治療，結(jié)核病是否得到有效治療對雙感患者預(yù)后至關(guān)重要。本研究結(jié)果顯示，合并艾滋病患者抗結(jié)核治療過程中更易出現(xiàn)DILI，是導(dǎo)致DILI的獨立危險因素，與李燁等[25]的研究結(jié)果一致。分析其原因為：艾滋病合并結(jié)核患者由于營養(yǎng)不良、淋巴細(xì)胞免疫功能異常或下降等可導(dǎo)致多種機會性感染的出現(xiàn)，同時針對機會性感染及對癥治療的藥物應(yīng)用增加，與抗結(jié)核藥物聯(lián)合應(yīng)用，增加肝臟負(fù)擔(dān)，進而更易導(dǎo)致肝損傷，具體機制有待進一步研究。

綜上所述，結(jié)核患者在抗結(jié)核治療過程中，由于化療藥品的肝毒性易發(fā)生DILI，其中合并營養(yǎng)不良、肝病史、艾滋病史患者均是抗結(jié)核藥所致DILI的高危人群，在臨床治療過程中更易發(fā)生DILI。因此，醫(yī)務(wù)人員須提高警惕，明確其發(fā)生的危險因素，做到早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)、早治療，從而降低或避免抗結(jié)核治療過程中DILI的發(fā)生，對保障患者順利完成全過程化療、提高結(jié)核治愈率、降低耐多藥結(jié)核發(fā)生率具有重要的意義。