多灶性運動神經(jīng)病診斷和治療綜述

張千禧 張雯瀟 蘭元玉 田奕洋 羅洋

【摘?要】多灶性運動神經(jīng)病是一種罕見的，局限于神經(jīng)并產(chǎn)生純運動表型的疾病，主要臨床特點是非對稱性、緩慢進行性的以上肢和肢體遠端為主的無力。電生理特點為運動神經(jīng)傳導阻滯，免疫球蛋白對其治療有一定療效。

【關(guān)鍵詞】多灶性運動神經(jīng)病;神經(jīng)節(jié)苷脂抗體;傳導阻滯;靜脈注射免疫球蛋白

多灶性運動神經(jīng)?。╩ultifocal motor neuropathy，MMN）是一種免疫介導的疾病，主要臨床特點是非對稱性、緩慢進行性的以上肢和肢體遠端為主的無力。電生理特點為運動神經(jīng)傳導阻滯（conduction block，CB）該病由于發(fā)病率不高以及早期的臨床表現(xiàn)特異性不強，很容易被誤診為其他相似的運動神經(jīng)元疾病。靜脈注射免疫球蛋白（IVIg）仍然是早期和長期治療的核心，然而治療的良好反應會隨著病程的發(fā)展而逐漸消退。本文就MMN的診斷和治療的最新進展作一綜述。

一、臨床特征

1、MMN被報道的發(fā)病率從0.29 到 0.70 /10萬不等，可發(fā)生的年齡段，從20歲到80歲，男性多于女性，但目前已有兒童病例的報告，并且這些病例表明兒童MMN的臨床表現(xiàn)和治療反應可能與成人病例相似。

2、MMN是緩進性，非對稱性肢體無力，有運動障礙但是通常沒有感覺喪失，常受累的是上肢遠端。在一項MMN患者的回顧性研究中，77%的患者癥狀發(fā)生在上肢，92%的患者癥狀發(fā)生在遠端肌肉。肌肉無力通常會因寒冷而加劇，這可能是由于離子通道的改變MMN患者偶爾會自述輕微感覺疼痛的癥狀，但是在神經(jīng)電生理檢查中未發(fā)現(xiàn)異常，患者存在主觀感覺障礙的原因，可能為其受累神經(jīng)支配的肌肉存在麻木感、針刺感等。

3、其分布特點為單個神經(jīng)受累，但常累及兩條或兩條以上的神經(jīng)，主要是橈神經(jīng)、尺神經(jīng)和正中神經(jīng)，偶有膈神經(jīng)受累的報道，表現(xiàn)為手腕和手指伸展困難或握力減少。由于無力源于多灶性傳導阻滯（CB）而不是軸突丟失，所以早期不會出現(xiàn)肌肉萎縮的癥狀，但是隨著病情發(fā)展為節(jié)段式阻滯，可能會有肌肉萎縮的現(xiàn)象。一研究顯示88%的患者會出現(xiàn)肌肉萎縮。超過一半的患者可有肌束震顫和痙攣，肌肉肥大也被報道;受累肢體的腱反射經(jīng)常不對稱地消失或減弱，即使在沒有明顯無力癥狀的區(qū)域也是如此。

二、檢查

MMN的診斷主要依靠臨床標準和電生理標準，常用的診斷標準是由歐洲神經(jīng)學會聯(lián)合會（EFNS）和周圍神經(jīng)學會（PNS）工作組制定的標準。

1、臨床6核心標準（兩者必須同時符合）

（1）緩慢進展或階梯樣進展的局限性不對稱性肢體無力，即至少有兩條神經(jīng)運動支配區(qū)的受累，且持續(xù)>1個月，如果癥狀和體征只見于一條神經(jīng)支配區(qū)，只能診斷可能的MMN（2）無客觀的感覺障礙，除了下肢可見輕微的震動覺異常

2、臨床支持標準

（1）主要累及上肢（2）受累肢體的腱反射減低或喪失（3）腦神經(jīng)不受累（4）受累肢體可見痛性痙攣和肌束震顫（5）免疫抑制劑對功能障礙或肌力有改善作用（6）IgM型抗神經(jīng)節(jié)苷脂GM1抗體滴度增高（7）腦脊液蛋白增高（通常<1g/L）（8）MRI檢查顯示臂叢T2加權(quán)像高信號伴彌漫性神經(jīng)腫脹

3、電生理診斷

MMN的電生理表現(xiàn)的主要特點是運動神經(jīng)出現(xiàn)持續(xù)性多灶性傳導阻滯（PMCBs），這是診斷MMN的重要標志，但無特異性。臨床上采用的電生理診斷標準如下：

（1）肯定的運動傳導阻滯：常規(guī)神經(jīng)節(jié)段測定時，近端與遠端比較負相波波幅或面積下降≥50%，負相波時限增寬≤30%。

（2）可能的運動傳導阻滯：在上肢常規(guī)神經(jīng)節(jié)段測定時，近端與遠端比較負相波波幅或面積下降≥30%，負相波時限增寬≤30%;或近端與遠端比較負 相波波幅或面積下降≥50%，負相波時限增寬>30%。

有學者認為當臨床特征典型時即使沒達到 CB標準也不應該排除該診斷。一項對伴或不伴CB的MMN患者的臨床特點及靜脈注射免疫球蛋白（IVIg）的療效的回顧性分析顯示兩組患者表現(xiàn)出相似的臨床特征并且對免疫球蛋白治療的反應相似。

4、輔助檢查

實驗室檢查

在40%到60%的MMN的病例中，血清抗GM1的IgM抗體出現(xiàn)顯著滴度，檢查GM1/半乳糖苷（GM1/GalC）復合物可將陽性率提高到70%。然而一些研 究顯示沒有抗GM1抗體的患者也對IVIG有反應，抗GM1的IgM抗體陽性與臨床表型或治療反應之間的關(guān)系有待研究。

影像學檢查

（1）核磁共振

MMN的多灶性病理改變曾在臂叢或正中神經(jīng)的磁共振中證實，T2像信號不對稱性地增強，T1像信號在釓增強后出現(xiàn)強化，與CB的定位一致。

（2）神經(jīng)超聲

可見局灶性神經(jīng)增粗的表現(xiàn)，神經(jīng)超聲除了可以對臂叢神經(jīng)進行觀察 還可以快捷地對周圍神經(jīng)干進行掃描

三、鑒別診斷

1、肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）：一項回顧性、橫斷面研究調(diào)查和隨機對照試驗通過神經(jīng)超聲檢查發(fā)現(xiàn)在MMN組的神經(jīng)橫截面積增大（CSA）發(fā)生率高于其他組，此外，另一項研究的肌肉超聲結(jié)果顯示在MMN患者中，軀干肌中束狀肌的檢出率明顯小于ALS，這表明神經(jīng)超聲可以鑒別MMN和ALS兩種相似疾病的標志。

2、慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病（CIDP）：有研究顯示CIDP組患者癥狀多表現(xiàn)為彌漫性運動神經(jīng)感覺神經(jīng)脫髓鞘，MMN組為僅累及運動神經(jīng)的局灶性脫髓鞘改變，CIDP和MMN患者均有繼發(fā)性軸索損害，而 CIDP 組較重。MMN 組上下肢傳導阻滯比例、肌萎縮比例均高于CIDP組;CIDP組腦脊液蛋白水平、感覺障礙、腱反射減弱比例明顯高于MMN 組。此外CIDP可累及腦神經(jīng)，而MMN患者未見報道;CIDP經(jīng)潑尼松、血漿置換或免疫球蛋白治療在數(shù)周至數(shù)月均有明顯改善，MMN對潑尼松無效，

3、Lewis-Sumner綜合征（LSS）：LSS累及運動神經(jīng)和感覺神經(jīng)，而MMN只累及運動神經(jīng)，LSS可有顱神經(jīng)累及，而MMN無;MMN可有血中抗GM-1抗體的升高而LSS無。LSS對激素、丙種球蛋白、血漿置換、免疫抑制劑均有反應，而MMN對丙種球蛋白敏感。

四、治療

治療MMN的主要方法首選IVIg。大多數(shù)患者在治療后會有緩解，通?；颊叨夹枰L期治療。為了提高患者治療的自主性和方便性，皮下IVIg成為了患者的好選擇。對于免疫球蛋白治療無效或進展緩慢的患者，可以嘗試其他免疫抑制劑，雖然這些藥物都沒有被證明有明確的療效。

1、靜脈免疫球蛋白IVIg：作為治療MMN的首選藥物仍然是IVIg，在大多數(shù)患者中可以看到良好的反應。首次給藥后無力很快改善，通常早期更有效。Al-Zuhairy等人進行的一項對MMN患者長達24年的療效評估表明，長期患有MMN的患者有中度至重度的損害，早期接受IVIG治療有望減輕疾病負擔。

一項橫斷面隊列研究顯示，87%的患者接受了維持性治療，但肌力、反射、振動感覺和自我評估量表評分隨著時間的推移顯著惡化劑量需要根據(jù)運動障礙、對IVIg的初始反應以及第一次IVIg輸注和隨后肌肉力量下降之間的時間間隔而量身定制。

2、皮下免疫球蛋白SCIG：SCIG的有效性已經(jīng)得到廣泛證實，因為自主性和方便性，成為了許多患者的在家治療的優(yōu)選。此外，與IVIg相比，SCIg還能產(chǎn)生更穩(wěn)定的血清IgG水平，從而防止高血清IgG水平而引起的不良事件。對于SCIG的用量，有作者建議SCIG的劑量應該以大于1：1的比例，有研究顯示SCIg：IVIG的劑量比為1.53：1的治療方案在MMN患者身上有很好的表現(xiàn)。但頻繁的小輸液是費時和麻煩的，為了能避免多次頻繁輸液，有研究者發(fā)現(xiàn)加入透明質(zhì)酸酶的預治療fSIG允許皮下注入大量的免疫球蛋白。Al-Zuhairy等人進行的一項隨機、觀察者盲交叉設計實驗以及開放標簽研究證明了fSCIG的有效和可行性，跟傳統(tǒng)SCIG相比，患者更偏愛這種藥物，因為更少的注射頻率會讓患者的用藥體驗更好。

3、環(huán)磷酰胺（CTX）：在免疫抑制劑中，環(huán)磷酰胺對一些患者有效，一項大劑量IVIg和口服CTX聯(lián)合治療MMN的研究顯示治療初始有較好療效，但在口服CTX三到七個月后，IVIg的間隔可能會逐漸延長，并且CTX不良反應較多，出血性膀胱炎和骨髓抑制的患者應慎用或禁用。

4、利妥昔單抗：Chaudhry等人進行一項開放研究調(diào)查了13名MMN患者的利妥昔單抗使用情況，證實了利妥昔單抗可以安全提供給患者，但是無法減少所需的IVIg的量。目前，利妥昔單抗在MMN中的使用不能在臨床試驗之外得到支持，在其他治療失敗的情況下可能作為搶救療法，成功率很低。

5、Eculizumab：Eculizumab是一種能結(jié)合補體成分，可能抑制補體末端激活的單抗。其作用機制與MMN的病理生理機制相關(guān)，有望成為新的治療手段。有研究顯示Eculizumab的加入未能讓IVIg的給藥間隔有明顯變化，提示Eculizumab需要在較大的隨機對照試驗（RCT）檢驗其有效性和安全性

6、其他治療：類固醇和血漿置換都無效，血漿置換甚至會加劇病情惡化

五、總結(jié)

對于MMN，需重視與相似運動神經(jīng)元疾病的鑒別診斷，還需要加強對潛在病理生理機制的了解，以開發(fā)更有針對性和更經(jīng)濟的治療方法，以提供持續(xù)的治療效果。

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（作者單位：川北醫(yī)學院）