阿司匹林與西洛他唑用于合并氯吡格雷抵抗老年急性腦梗死的二級(jí)預(yù)防效果比較

楊洪清 羅飏 馬俊 吳俊超 楊國(guó)華 楊靜清

急性腦梗死是神經(jīng)內(nèi)科常見(jiàn)危重癥之一，具有復(fù)發(fā)死亡率高、預(yù)后差等特點(diǎn)，目前已成為影響老年人生存時(shí)間及生活質(zhì)量的主要疾?。?］。 大量臨床研究顯示，針對(duì)急性腦梗死病人進(jìn)行積極有效的二級(jí)預(yù)防可有效降低致死、致殘率，改善臨床預(yù)后［2］。 氯吡格雷＋他汀類方案是目前國(guó)內(nèi)外臨床指南推薦急性腦梗死病人的二級(jí)預(yù)防方案之一，但氯吡格雷與他汀類藥物聯(lián)用可出現(xiàn)氯吡格雷抵抗現(xiàn)象，進(jìn)而增加心腦血管事件復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。 國(guó)外學(xué)者報(bào)道證實(shí)，對(duì)合并氯吡格雷抵抗卒中的病人給予強(qiáng)化抗PLT 干預(yù)更有助于改善臨床預(yù)后［3］；但阿司匹林長(zhǎng)時(shí)間服用可引起多種出血不良反應(yīng)，且存在較為明顯的個(gè)體差異，難以滿足臨床需要。 有藥理學(xué)研究提示，西洛他唑總體抗PLT 療效與阿司匹林接近甚至更佳，且安全性優(yōu)勢(shì)明顯［4］，但其是否可以替代阿司匹林用于存在高危因素病人的二級(jí)預(yù)防，國(guó)內(nèi)尚缺乏相關(guān)隨機(jī)對(duì)照研究。 本文旨在探討阿司匹林與西洛他唑用于合并氯吡格雷抵抗老年急性腦梗死病人的二級(jí)預(yù)防效果及安全性差異，為強(qiáng)化藥物方案選擇積累更多的循證依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取我院2016 年4 月至2018 年4月收治的合并氯吡格雷抵抗老年急性腦梗死病人共140 例，年齡65～82 歲，以隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組各70 例。 2 組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。 見(jiàn)表1。 本研究已通過(guò)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014》診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］；(2)符合氯吡格雷抵抗診斷標(biāo)準(zhǔn)，即5 pmol/L 的二磷酸腺苷(ADP)誘導(dǎo)下，攝入氯吡格雷后最大血小板聚集率(PAR)較基線值下降≤10%［6］；(3) 年齡65 ～85 歲；(4) PLT：150×109/L ～500×109/L；(5)NIHSS 評(píng)分4 ～23 分；(6)病人家屬知情同意。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)心源性栓塞；(2)既往經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)或血運(yùn)重建病史；(3)既往腦卒中病史；(4)合并腦出血及其他活動(dòng)性出血疾?。?5)服用其他影響研究藥物；(6)房顫；(7)先天性心臟病；(8)其他重要臟器功能障礙；(9)免疫系統(tǒng)疾病需抗凝治療；(10)精神系統(tǒng)疾病。

表1 2 組一般資料比較(n，n＝70)

1.2 治療方法 2 組病人均給予氯吡格雷＋阿托伐他汀口服治療，其中氯吡格雷［賽諾菲(杭州)制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130083，規(guī)格75 mg］口服，75 mg/次，1 次/d；阿托伐他汀(北京嘉林藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20093819，規(guī)格20 mg)口服，40 mg/次，1 次/d。 對(duì)照組病人給予阿司匹林(陜西渭南華仁制藥有限責(zé)任公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20054944，規(guī)格50 mg)口服，100 mg/次，1 次/d；觀察組則給予西洛他唑(重慶華森制藥股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20060698，規(guī)格50 mg)口服，100 mg/次，2 次/d。 2組均在用藥6 個(gè)月后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。

1.3 觀察指標(biāo) (1)主要終點(diǎn)事件：包括腦梗死和腦出血復(fù)發(fā)；(2)次要終點(diǎn)事件：包括心肌梗死、缺血性腦血管事件、完全性卒中及短暫性腦缺血發(fā)作；(3)血液流變學(xué)指標(biāo)：包括高切全血黏度、低切全血黏度、血漿黏度、PAR 及纖維蛋白原，使用賽科希德SA-9000型全自動(dòng)血流變儀進(jìn)行檢測(cè)；(4)不良反應(yīng)：包括腹瀉、皮疹、頭暈頭痛、皮下出血、消化道出血、心肌酶上升及肝酶上升。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 24.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。 其中計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分?jǐn)?shù))表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。 以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組主要終點(diǎn)事件發(fā)生率比較 對(duì)照組腦梗死4例，腦出血3 例；觀察組腦梗死1 例。 觀察組主要終點(diǎn)事件發(fā)生率顯著低于對(duì)照組(10.00%比1.43%，P ＜0.05)。

2.2 2 組次要終點(diǎn)事件發(fā)生率比較 觀察組次要終點(diǎn)事件發(fā)生率顯著低于對(duì)照組(P＜0.05)。 見(jiàn)表2。

表2 2 組次要終點(diǎn)事件發(fā)生率比較(n，n＝70)

2.3 2 組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)水平比較 觀察組治療后血液流變學(xué)指標(biāo)水平均顯著優(yōu)于對(duì)照組及治療前(P＜0.05)。 見(jiàn)表3。

2.4 2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組(P＜0.05)。 見(jiàn)表4。

表3 2 組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)水平比較(，mmol/L，n＝70)

表3 2 組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)水平比較(，mmol/L，n＝70)

注：與對(duì)照組比較，*P＜0.05；與治療前比較，△P＜0.05

項(xiàng)目對(duì)照組觀察組治療前 治療后 治療前 治療后高切全血黏度（mPa·s） 6.87±1.24 4.60±0.96△ 6.72±1.20 3.15±0.62*△低切全血黏度（mPa·s） 15.89±3.65 11.55±2.40△ 16.04±3.90 9.19±21.84*△血漿黏度（mPa·s） 1.79±0.49 1.53±0.37△ 1.83±0.45 1.22±0.29*△PAR（%） 39.82±8.48 24.90±5.99△ 40.69±8.70 17.94±3.74*△纖維蛋白原（g/L） 3.94±1.31 3.43±1.07△ 3.87±1.27 2.90±0.75*△

表4 2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較(n，n＝70)

3 討論

氯吡格雷在人體內(nèi)需經(jīng)細(xì)胞色素P450 酶系代謝后方可發(fā)揮活性，與PLT 膜表面ADP 受體不可逆結(jié)合，從而發(fā)揮高效抗PLT 作用［7］。 氯吡格雷近年來(lái)被推薦與他汀類藥物聯(lián)合應(yīng)用于急性腦梗死病人的二級(jí)預(yù)防；但相關(guān)隨訪報(bào)道顯示，約17%～21%病人無(wú)法達(dá)到預(yù)期的抗PLT 聚集作用，形成氯吡格雷抵抗現(xiàn)象，導(dǎo)致遠(yuǎn)期嚴(yán)重心腦血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)升高［8］。 如何有效改善合并氯吡格雷抵抗老年急性腦梗死病人的臨床預(yù)后及預(yù)防終點(diǎn)事件的發(fā)生越來(lái)越受到醫(yī)學(xué)界的關(guān)注。 部分學(xué)者認(rèn)為，在常規(guī)二聯(lián)用藥基礎(chǔ)上加用阿司匹林進(jìn)行強(qiáng)化抗PLT 干預(yù)可改善這一問(wèn)題，降低終點(diǎn)事件復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)［9］。 阿司匹林是目前臨床上最為常用的抗PLT 類藥物之一，其主要通過(guò)誘導(dǎo)PLT 環(huán)氧化酶乙?；?，降低血栓素A2(TXA2)合成分泌量，從而達(dá)到抗PLT 聚集和抑制血栓的作用［10］。 但老年人群身體機(jī)能退化明顯，對(duì)藥物耐受性下降，多項(xiàng)臨床報(bào)道提示，阿司匹林應(yīng)用后存在不同病人間抗PLT 效果差異大、出血風(fēng)險(xiǎn)高等問(wèn)題，給臨床應(yīng)用帶來(lái)極大制約［11］。

西洛他唑?qū)儆谶x擇性磷酸二酯酶Ⅲ拮抗劑，藥理學(xué)研究顯示，其能夠有效抑制PLT 聚集，擴(kuò)張外周血管、拮抗血管炎癥反應(yīng)，并有助于保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞功能［12］；而除選擇/可逆抑制選擇性磷酸二酯酶Ⅲ之外，西洛他唑還可通過(guò)其他細(xì)胞作用靶點(diǎn)進(jìn)行抗PLT 干預(yù)，如激活多種PLT 誘導(dǎo)劑(ADP、腎上腺素、花生四烯酸及TXA2 等)，形成多靶點(diǎn)多環(huán)節(jié)抗PLT 聚集效應(yīng)［13］。 西洛他唑所具有的抗PLT 聚集、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞、促進(jìn)血管內(nèi)皮修復(fù)等作用可協(xié)同預(yù)防血栓形成，降低血管閉塞及遠(yuǎn)期心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［14］。 CASISP研究證實(shí)，西洛他唑用于急性腦梗死病人的二級(jí)預(yù)防可有效降低卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并較阿司匹林在預(yù)防腦出血并發(fā)癥發(fā)生方面具有優(yōu)勢(shì)［15］；但對(duì)于合并氯吡格雷抵抗老年病人這一高危人群，西洛他唑是否具有相同臨床獲益尚不明確。

本次研究結(jié)果顯示，觀察組主要和次要終點(diǎn)事件發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組(P＜0.05)，觀察組治療后血液流變學(xué)指標(biāo)水平均顯著優(yōu)于對(duì)照組及治療前(P＜0.05)，證實(shí)合并氯吡格雷抵抗老年急性腦梗死病人加用西洛他唑較阿司匹林更有助于避免嚴(yán)重心血管不良事件復(fù)發(fā)、降低血液黏稠度，與既往研究結(jié)果相近［16］；同時(shí)觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組(P＜0.05)，則進(jìn)一步說(shuō)明西洛他唑應(yīng)用于合并氯吡格雷抵抗老年急性腦梗死病人在提高治療安全性方面優(yōu)勢(shì)明顯；但本研究中未見(jiàn)心悸和心動(dòng)過(guò)速發(fā)生，與以往報(bào)道不同［16］，筆者認(rèn)為老年病人機(jī)體心腦血管硬化嚴(yán)重，藥物反應(yīng)敏感度下降，相關(guān)不良反應(yīng)表現(xiàn)不明顯可能是造成這一差異的主要原因。

綜上所述，西洛他唑輔助用于合并氯吡格雷抵抗老年急性腦梗死病人可有效預(yù)防終點(diǎn)事件的發(fā)生，改善血液流變學(xué)指標(biāo)水平，且安全性更佳，其價(jià)值優(yōu)于阿司匹林。 但鑒于納入樣本量少、隨訪時(shí)間短及單一中心等因素制約，所得結(jié)論仍有待更大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)。