骨質(zhì)疏松與肌少癥相關(guān)性研究進(jìn)展

馮婷婷 王佳賀

作者單位：110004 遼寧省沈陽(yáng)市，中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科

隨著社會(huì)人口老齡化的加速，肌肉減少癥(肌少癥)與骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis)在老年人群中的發(fā)生率不斷增加，易導(dǎo)致老年人出現(xiàn)跌倒和骨折，影響原有疾病的預(yù)后，嚴(yán)重者可導(dǎo)致死亡。 肌肉組織與骨骼組織解剖位置鄰近，共同參與人體日?；顒?dòng)，均接受內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)節(jié)；兩種組織還具有藥物的共同作用靶點(diǎn)及某些相似的分子信號(hào)通路［1-2］。 老年人群中肌肉、骨骼疾病常同時(shí)出現(xiàn)，相互影響，其危害及影響力不容忽視。 本文闡述了肌少癥與骨質(zhì)疏松癥的密切關(guān)系，以期有助于臨床醫(yī)生對(duì)兩種疾病的診斷及防治。

1 背景介紹

人體的肌肉含量隨著年齡增長(zhǎng)不斷流失，50 歲時(shí)人體肌肉含量流失達(dá)5%，隨后每年以1%的速度流失，80 歲的老年人肌肉含量只有正常成人的70%，且肌肉強(qiáng)度和肌肉力量均下降。 1989 年Irwin Rosenberg 首次提出肌少癥概念，描述為與年齡增長(zhǎng)相關(guān)的肌量減少。2010 年歐洲老年人肌少癥工作組(European Working Group on Sarcopenia in Older People，EWGSOP)發(fā)表了肌少癥共識(shí)，將其定義為與年齡增長(zhǎng)有關(guān)的進(jìn)行性全身肌量減少及肌肉強(qiáng)度下降或生理功能減退［3］。 2018 年EWGSOP 在現(xiàn)有研究成果的基礎(chǔ)上，對(duì)原有共識(shí)進(jìn)行補(bǔ)充，發(fā)表了最新的肌少癥共識(shí)，更新了肌少癥的診斷和治療方法，希望通過(guò)早期發(fā)現(xiàn)肌少癥，及時(shí)治療甚至是逆轉(zhuǎn)老年人群肌少癥的發(fā)生［4］。

骨質(zhì)疏松癥是老年人群最常見(jiàn)的骨骼疾病之一，其特點(diǎn)為周身性骨量減少、骨骼正常結(jié)構(gòu)破壞、骨脆性增加、好發(fā)骨折等［5］。 老年人群受到多病共存、器官功能減退以及藥物不良反應(yīng)等多方面因素影響，導(dǎo)致骨質(zhì)代謝異常，骨骼結(jié)構(gòu)破壞，難以維持骨骼的健康狀態(tài)，從而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。 骨質(zhì)疏松癥常常伴隨著肌少癥的發(fā)生，肌少癥與骨質(zhì)疏松癥之間的密切關(guān)聯(lián)已成為國(guó)內(nèi)外的研究熱點(diǎn)［6-7］。 Binkley 等［8］在2009 年提出“肌少-骨質(zhì)疏松癥”的概念。 當(dāng)下針對(duì)“肌少-骨質(zhì)疏松癥”的研究結(jié)果主要用于骨折高危人群的篩選及防治。 同時(shí)，也有學(xué)者提出將肌少癥與骨質(zhì)疏松癥作為一種疾病來(lái)治療，命名為“活動(dòng)障礙綜合征”(dysmobility syndrome)［9］。2017 年Hirschfel 等［10］提出了“骨骼肌肉減少癥”的概念，這一概念將有助于篩選高危人群進(jìn)行有效治療，增強(qiáng)肌肉和骨骼功能，減少不良事件的發(fā)生。

2 病理生理學(xué)

肌肉和骨骼組織有著密切的聯(lián)系，共同來(lái)源于間充質(zhì)細(xì)胞，具有相同的遺傳、生理和生物學(xué)特性。 肌肉有助于骨骼發(fā)育，骨骼可促進(jìn)成肌細(xì)胞的存活和肌肉增長(zhǎng)。 在人的一生中，肌肉和骨骼似乎都遵循著相同的衰減模式。 隨著年齡的增長(zhǎng)，較多的老年男性和女性將出現(xiàn)骨質(zhì)疏松癥和肌少癥，表現(xiàn)為骨骼強(qiáng)度(密度和質(zhì)量)、肌肉質(zhì)量和肌肉強(qiáng)度隨年齡變化而逐漸減弱［11］。 觸發(fā)這兩種組織同步衰退的病因可能是遺傳、生理和激素變化。 越來(lái)越多的證據(jù)表明，肌少癥和骨質(zhì)疏松癥有許多共同的發(fā)病途徑，包括參與肌肉和骨骼代謝激素的分泌減少，細(xì)胞炎癥因子活性的增加，肌肉或骨細(xì)胞釋放的促分解代謝的物質(zhì)增多［12-13］。

年齡增長(zhǎng)導(dǎo)致肌肉結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，肌束變短，與肌腱連接不牢固，肌肉收縮產(chǎn)生的力量減小。 正常肌肉的特征是Ⅰ型和Ⅱ型纖維分布均勻。 Ⅰ型纖維抗疲勞能力更強(qiáng)，而Ⅱ型纖維具有潛在的糖酵解能力及更強(qiáng)的抗氧化能力［14］。 老年病人中兩種肌纖維的大小和數(shù)量均低于正常人［15］，導(dǎo)致肌肉的質(zhì)量和功能下降。研究證實(shí)，肌少癥可能與Ⅰ型(慢收縮型)肌纖維和Ⅱ型(快速收縮型)肌纖維全身失活，以及Ⅱ型肌纖維優(yōu)先萎縮有關(guān)［16］。 骨質(zhì)疏松的老年病人廣泛存在Ⅱ型肌纖維萎縮，引起機(jī)體平衡力下降，從而增加跌倒及骨折風(fēng)險(xiǎn)［17］。 美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院(NIH)將骨質(zhì)疏松癥定義為一種骨骼疾病，其特征是骨骼強(qiáng)度(骨密度和骨質(zhì)量)受損。 骨大小、皮質(zhì)厚度和孔隙度、小梁數(shù)目和厚度以及礦物質(zhì)含量都是評(píng)估骨骼強(qiáng)度的重要因素［18］。 老年人骨髓腔的橫截面積增加，導(dǎo)致骨皮質(zhì)面積減少。 此外，老年人的骨皮質(zhì)變薄，骨內(nèi)膜吸收增加，導(dǎo)致骨骼對(duì)壓力和彎曲的抵抗力降低。 骨骼強(qiáng)度受損也改變了肌肉的生物力學(xué)特性，導(dǎo)致肌肉形態(tài)和功能變化。 關(guān)于肌肉及骨骼間相互作用的機(jī)制有很多。 最近的研究提出了“機(jī)械靜態(tài)平衡論”，表達(dá)了肌肉與骨骼之間的相互關(guān)系。 研究表明，暴露在失重環(huán)境中的受試者，由于缺乏肌肉負(fù)荷，會(huì)引起強(qiáng)烈的骨質(zhì)流失［19-20］。 負(fù)責(zé)機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)的通路如活化的陽(yáng)離子通道、G-蛋白偶聯(lián)受體、硬化素和低密度脂蛋白相關(guān)蛋白5(LRP5)為該理論提供了強(qiáng)有力的分子基礎(chǔ)［21-22］。因此，機(jī)械力對(duì)維持肌肉骨骼組織正常功能十分重要，活動(dòng)水平的下降會(huì)直接導(dǎo)致肌肉退化和骨量丟失。 許多肌肉和骨來(lái)源的激素及信號(hào)網(wǎng)絡(luò)在骨骼與肌肉的相互作用中也扮演重要角色。 研究證實(shí)，肌生長(zhǎng)抑制素、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2(FGF-2)、IL-6 和基質(zhì)金屬蛋白酶2(MMP-2)是骨骼中具有潛在作用的肌因子［23-24］。相反地，在骨骼中的體液因子，如FGF-21、骨鈣素和硬化素在肌肉中也發(fā)揮了潛在的作用［25-26］。 肌肉和骨骼有共同的內(nèi)分泌信號(hào)網(wǎng)絡(luò)，例如維生素D 信號(hào)、性類固醇激素信號(hào)、生長(zhǎng)激素(GH)/胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)信號(hào)和Wnt/β-atenin 信號(hào)等，可以集中控制骨骼-肌肉單元，提高骨骼-肌肉系統(tǒng)對(duì)刺激的適應(yīng)性，改善肌肉骨骼的綜合功能。 全基因組關(guān)聯(lián)分析(genome-wide association studies， GWAS)顯示，編碼肌肉生長(zhǎng)抑制素、α 輔肌動(dòng)蛋白3、過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ 共激活因子-1α(PGC-1α)、心肌細(xì)胞增強(qiáng)因子-2C(MEF-2C)、甘氨酸-N-酰基轉(zhuǎn)移酶(GLYAT)、甲基轉(zhuǎn)移酶樣蛋白-21C(METTL21C)等基因與肌少癥和骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生密切相關(guān)［27］。 老年人群骨骼及肌肉的脂肪浸潤(rùn)會(huì)導(dǎo)致肌力下降，肌肉橫截面積減少，增加骨折的風(fēng)險(xiǎn)，最終會(huì)導(dǎo)致“肌少-骨質(zhì)疏松癥”的發(fā)生。 目前研究認(rèn)為，其與脂肪分泌的炎性細(xì)胞因子(以TNF-α、IL-6 為主)引起局部脂質(zhì)毒性的過(guò)程有關(guān)［28］。 研究表明，內(nèi)分泌紊亂(DM，甲狀腺功能異常，維生素D 缺乏，性激素、GH 和IGF-1 異常)、營(yíng)養(yǎng)不良、肥胖和長(zhǎng)期使用皮質(zhì)類固醇激素均與“肌少-骨質(zhì)疏松癥”有關(guān)［29］。 隨著年齡增長(zhǎng)，骨骼肌也發(fā)生了內(nèi)在改變，即肌肉衛(wèi)星細(xì)胞分化、增殖過(guò)程受到不同程度的抑制，導(dǎo)致機(jī)體肌纖維總量減少。 而老年人群肌肉收縮功能的改變將引起骨強(qiáng)度的變化，以此實(shí)現(xiàn)肌肉與骨骼功能相匹配，具體可表現(xiàn)為骨松質(zhì)內(nèi)的水平及垂直骨小梁數(shù)量減少，骨皮質(zhì)變薄，對(duì)抗剪切力、扭力和彎折能力減弱。

3 危險(xiǎn)因素

骨骼和肌肉組織是緊密聯(lián)系的，肌少癥和骨質(zhì)疏松癥之間存在相同的危險(xiǎn)因素。 比如老年人激素(GH、性激素、維生素D 等)水平、運(yùn)動(dòng)量等下降，機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)差，基礎(chǔ)疾病多，使得肌肉強(qiáng)度及骨密度明顯下降，增加跌倒、骨折、殘疾甚至死亡風(fēng)險(xiǎn)。 病人營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)差，食物攝入量少，種類單一，且蛋白質(zhì)在體內(nèi)的消化吸收及代謝功能降低，均影響人體的肌肉量。 此外，老年病人攝入鈣鹽、磷酸鹽和活性維生素D 量不足，輕、中度維生素D 缺乏不利于鈣鹽吸收，長(zhǎng)期低血鈣引起甲狀旁腺激素分泌增多，加快骨量流失。 加之老年病人普遍戶外運(yùn)動(dòng)及光照時(shí)間不足，有不同程度維生素D 缺乏和肌力下降，發(fā)展為肌少癥的風(fēng)險(xiǎn)更高［30］。 肌肉負(fù)荷及機(jī)械負(fù)荷可刺激骨骼重建，修復(fù)骨骼微損傷，延緩骨質(zhì)疏松的發(fā)生與進(jìn)展。 老年人群多病共存情況十分普遍，很多常見(jiàn)的疾病可引起肌量及骨量的減少。 腫瘤、炎癥、DM、肥胖、COPD、心功能不全等屬于慢性消耗性疾病，病人可出現(xiàn)肌力和肌量進(jìn)行性下降［31］。 基因亦在肌肉和骨骼功能的同時(shí)惡化中發(fā)揮作用。

4 干預(yù)與治療

干預(yù)和控制危險(xiǎn)因素有助于預(yù)防老年人骨質(zhì)疏松及肌少癥的發(fā)生。 在治療方面，肌少癥與骨質(zhì)疏松癥也有相同之處。 對(duì)肌肉骨骼疾病的治療目標(biāo)是治療虛弱狀態(tài)并預(yù)防骨折發(fā)生。 一些研究結(jié)果顯示，定期鍛煉和充足的營(yíng)養(yǎng)對(duì)優(yōu)化峰值骨量和終生保持骨骼及肌肉健康至關(guān)重要［12，32］。 我國(guó)老年人鈣攝入量為500 ～600 mg/d，骨質(zhì)疏松時(shí)推薦量為1000 ～2000 mg/d。 一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)了長(zhǎng)期口服亮氨酸強(qiáng)化乳清蛋白和活性維生素D 等營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑可為老年肌少癥病人的肌肉質(zhì)量和肢體功能帶來(lái)益處［33］。 也有研究發(fā)現(xiàn)，相比酪蛋白，乳清蛋白的吸收速度更快，可減少不必要的蛋白質(zhì)損失，提高肌肉的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)。 同時(shí)，長(zhǎng)期食用富含亮氨酸的食物還可有效控制老年人的肌肉萎縮。 Tanaka等［34］通過(guò)骨誘導(dǎo)因子(OGN)表達(dá)研究1，25-二羥基維生素D3 對(duì)前體細(xì)胞成肌細(xì)胞和成骨細(xì)胞分化的影響，發(fā)現(xiàn)活性維生素D 治療可能通過(guò)OGN 在成肌細(xì)胞中的表達(dá)來(lái)增加糖基化產(chǎn)物，從而抑制成骨細(xì)胞分化。 維生素D 的每日攝入量仍然存在爭(zhēng)議。 有證據(jù)表明，對(duì)維生素D 的肌肉骨骼反應(yīng)呈U 形曲線。 血清維生素D 水平過(guò)高和過(guò)低的人患骨折和虛弱的風(fēng)險(xiǎn)最大［35-36］。 美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)建議，維生素D 的目標(biāo)水平為50 nmol/L［37］，而美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)則主張更高的血清目標(biāo)水平(75 nmol/L)［38］。 Chahal 等［39］研究了不同強(qiáng)度和頻率的體力活動(dòng)對(duì)肌肉的影響。 他們認(rèn)為體力活動(dòng)，特別是在高強(qiáng)度水平和高頻率范圍內(nèi)，可能會(huì)對(duì)這個(gè)人體的肌肉力量和骨密度產(chǎn)生有益的影響。 同時(shí)，運(yùn)動(dòng)有助于改善機(jī)體協(xié)調(diào)能力，降低跌倒及骨折風(fēng)險(xiǎn)。 對(duì)已發(fā)生骨折的老年人群來(lái)說(shuō)，運(yùn)動(dòng)配合物理療法也可以得到更好的預(yù)后，采用阻力力量鍛煉方法，高強(qiáng)度低重復(fù)次數(shù)的鍛煉效果更佳。 也可借助儀器進(jìn)行全身振動(dòng)訓(xùn)練，更安全地鍛煉老年人腿部肌肉的力量。

目前暫無(wú)明確防治肌少癥的臨床藥物，有研究報(bào)道表明部分藥物可使肌少癥病人獲益，包括維生素D、雄激素和選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(androgens and selective androgen receptor modulators， SARMs)、GH、生長(zhǎng)激素促泌劑、生成抑制素單克隆抗體、交感神經(jīng)β2受體激動(dòng)劑/血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等［2］。 常見(jiàn)的防治骨質(zhì)疏松癥藥物的作用機(jī)制包括抑制骨吸收，促進(jìn)骨形成，分為降鈣素類、雙膦酸鹽類、絕經(jīng)激素治療類、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑類、甲狀旁腺激素、活性維生素D 及其類似物、鍶鹽、維生素K 類、NF-κB 受體活化因子配體(RANKL)抑制劑等［5］。

5 小結(jié)

肌少癥和骨質(zhì)疏松癥是兩種疾病，主要影響老年人群，并造成重大的臨床和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，其診斷、預(yù)防和治療成為一項(xiàng)重要的社會(huì)和道德方面的、但尚未得到滿足的醫(yī)療需求。 遺傳、發(fā)育、內(nèi)分泌和生活方式對(duì)肌肉強(qiáng)度和骨量及功能有雙重影響。 老年人需要認(rèn)識(shí)到長(zhǎng)期抵抗訓(xùn)練，均衡飲食，補(bǔ)充鈣、維生素D 的重要性和必要性，來(lái)防止、減少或改善骨和肌肉相關(guān)的衰老。