GDF11對大腦發(fā)育的影響

楊雯　張平

【摘要】生長分化因子11（GDF11）對大腦發(fā)育具有重要的調(diào)節(jié)作用，本文就GDF11對大腦發(fā)育的調(diào)控做了具體概述，拓展我們對GDF11在中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用的認識，為其在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中潛在的保護作用提供理論依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】生長分化因子11;大腦發(fā)育;神經(jīng)發(fā)生;功能性神經(jīng)元

生長分化因子11（growth differentiation factor 11，GDF11），又被稱為骨形態(tài)發(fā)生蛋白11 （Bone morphogenetic proteins11，BMP11），屬于轉(zhuǎn)化因子B超家族，在發(fā)育過程中起著至關(guān)重要的作用。GDF11在大鼠腦和脊髓幾乎所有神經(jīng)元中都廣泛表達，影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的模式和新生細胞的發(fā)生、分化、成熟和活性。因此，深入探究GDF11在大腦發(fā)育中扮演的角色，對于我們拓寬對GDF11在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中作用的認識至關(guān)重要。

1.GDF11與神經(jīng)發(fā)生

在模型生物和體外系統(tǒng)的實驗表明，GDF11是發(fā)育中神經(jīng)發(fā)生的負調(diào)控因子。上述這些工作也證明GDF11是嗅覺上皮神經(jīng)發(fā)生的協(xié)調(diào)器。GDF11和ActrⅡb在嗅覺上皮內(nèi)的嗅覺受體神經(jīng)元和神經(jīng)元祖細胞中表達，與GDF11拮抗劑Fst一樣。在嗅上皮外植體中，GDF11可能通過激活p27Kipl和/或p21Cip1以及失活FOXG1（嗅覺上皮神經(jīng)發(fā)生的陽性調(diào)節(jié)因子），抑制神經(jīng)發(fā)生，促進神經(jīng)元祖細胞的靜止。盡管GDF11基因缺失的小鼠在出生后24小時內(nèi)死亡，但對胚胎幼鼠的分析顯示，增殖的嗅上皮神經(jīng)元祖細胞總數(shù)顯著增加。FST作為一種內(nèi)源性GDF11抑制劑，能夠拮抗GDF11在嗅上皮細胞中的抗神經(jīng)源性影響。綜述所述，這些發(fā)現(xiàn)表明GDF11和其信號傳遞伙伴通過負反饋和正反饋環(huán)動態(tài)地發(fā)揮作用，以平衡發(fā)育中的嗅覺上皮內(nèi)的神經(jīng)發(fā)生。

2.GDF11與視網(wǎng)膜神經(jīng)

GDF11還負調(diào)控視網(wǎng)膜神經(jīng)元數(shù)量。與野生型對照組相比，GDF11-null胚胎擁有多達50%的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞（RGCs），這與視神經(jīng)區(qū)域的擴張相對應(yīng)，表明多余的細胞能夠分化。并且，對時間模式的檢查表明：GDF11-null小鼠具有較長的RGC產(chǎn)生時間。GDF11似乎也直接影響了祖細胞的命運特化，因為RGC的擴張是以犧牲其他細胞類型為代價的，包括無長突神經(jīng)細胞和感光細胞（5）。GDF11在嗅覺上皮和視網(wǎng)膜神經(jīng)元發(fā)育中的負調(diào)控與GDF8對肌肉生長發(fā)育的負調(diào)控一致。相比之下，在發(fā)育中的脊髓中，新生神經(jīng)元瞬時表達GDF11，從而觸發(fā)相鄰的祖細胞退出細胞周期從而分化為神經(jīng)元，表明GDF11還能促進不同環(huán)境下發(fā)育中的神經(jīng)發(fā)生。

3.GDF11與神經(jīng)突觸

在果蠅中，myoglianin （myo）編碼蛋白質(zhì)MYO，即TGF-β/激活素信號配體，其對哺乳動物的GDF11和MSTN/GDF8具有最高氨基酸序列同源性。MYO在果蠅發(fā)育過程中介導(dǎo)神經(jīng)膠質(zhì)依賴的重塑。神經(jīng)肌肉突觸生理狀態(tài)似乎也受到MYO信號的影響.除了對果蠅肌肉生長有負調(diào)控作用外，MYO的抑制或上調(diào)通過協(xié)調(diào)突觸受體的密度，從而分別增強和抑制神經(jīng)肌肉連接點突觸活動。MYO信號中斷也會影響運動，可能是由神經(jīng)肌肉連接功能障礙引起的。并且，GDF11增加興奮性突觸的形成，MSTN/GDF8減少抑制性突觸形成。因此，GDF11是一個進化上保守的調(diào)節(jié)大腦發(fā)育的多個方面的因子，包括神經(jīng)肌肉連接的突觸的生理基礎(chǔ)。

綜述所述，GDF11在大腦發(fā)育中起到關(guān)鍵佳作用，具體表現(xiàn)為調(diào)控神經(jīng)發(fā)生，視網(wǎng)膜神經(jīng)元，功能性神經(jīng)元，神經(jīng)突觸等。這些發(fā)現(xiàn)拓展了我們對GDF11在中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用的認識。同時，GD F11的這種調(diào)節(jié)大腦發(fā)育的作用，也提示其可能在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中具有潛在的保護作用，可能成為一個新的防治中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的潛在靶點。