基于數(shù)據(jù)挖掘的喉痹內(nèi)服方劑用藥規(guī)律分析 ?

岑經(jīng)途，黎少玲，閆亞杰，林炳欽，阮 巖

(1. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院,廣州 510000； 2. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)， 廣州 510000；3. 中山大學(xué)附屬第五醫(yī)院，廣東 珠海 519000； 4. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,廣州 510000)

“喉痹”是以咽痛或異物感不適、咽部紅腫、喉底或有顆粒狀突起為主要特征的疾病[1]，對應(yīng)于西醫(yī)的多種急慢性咽炎，其病因可分內(nèi)因和外因，內(nèi)因與肺、脾胃、腎等臟腑的功能失調(diào)有關(guān)，外因為風(fēng)寒風(fēng)熱等外邪的侵襲，常見外邪侵襲、肺胃熱盛、陰虛火旺、脾胃虛弱、痰瘀互結(jié)及脾腎陽虛等證型。《中醫(yī)方劑大辭典》[2]是由彭懷仁教授主編的一部巨型實用方劑工具書，書中記載了上自秦漢、下至1986年的96000余首方劑，是中醫(yī)方劑的集大成者。數(shù)據(jù)挖掘是通過運行計算機(jī)程序，從而在大量無規(guī)則數(shù)據(jù)中挖掘所需要的信息[3]，其對于提取和發(fā)現(xiàn)規(guī)律性的認(rèn)識和隱含的知識具有明顯的優(yōu)勢[4]，目前已經(jīng)越來越多地應(yīng)用于中醫(yī)藥領(lǐng)域?qū)τ谥兴幏絼┑难芯縖5]。本研究以《中醫(yī)方劑大辭典》為數(shù)據(jù)來源，記錄其中的喉痹內(nèi)服方劑并通過計算機(jī)分析，旨在探索治療該病的組方用藥規(guī)律。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源與參照標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)《中醫(yī)方劑大辭典》索引，記錄書中收載治療喉痹的內(nèi)服方劑。參照《中國藥典》2015年版[6]和《中藥大辭典》2014年版[7]為標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)： 主治中明確記載“喉痹”“喉閉”“咽喉腫痛”“咽痛”等字樣；用法中明確記載“內(nèi)服”“含服”“溫服”“煎服”“咽下”等內(nèi)服方法字樣，且必須同時滿足以上2個條件。排除標(biāo)準(zhǔn)：或用法沒有上述記載的處方；剔除其中組成重復(fù)的方劑。通過篩選共收集治療喉痹的內(nèi)服方劑381首。如玄參升麻湯[2]：[方源]《玉案》，[組成]玄參、升麻、甘草各二錢，石膏、知母各二錢五分。[用法]水煎服，[主治]熱毒發(fā)斑、咽痛、煩躁譫語者。

1.3 建立數(shù)據(jù)庫及規(guī)范名稱

建立數(shù)據(jù)庫：通過Excel 2010建立喉痹方劑數(shù)據(jù)庫，首先，第一人錄入完整數(shù)據(jù)信息，如編號、索引號、方劑名稱、方劑出處、方劑藥物組成、服法用法和方劑功能主治。其次，第二、三人對第一人錄入數(shù)據(jù)進(jìn)行核對。規(guī)范名稱：根據(jù)參照標(biāo)準(zhǔn)中的藥物標(biāo)準(zhǔn)名稱，對于一種藥物、多個名稱進(jìn)行規(guī)范化命名。如將鼠黏子、惡實、牛蒡、黏子等藥物名稱統(tǒng)一規(guī)范為牛蒡子，將栝樓根、栝樓根、花粉等名稱統(tǒng)一規(guī)范為天花粉；如果1個方劑中包含有其他方名的現(xiàn)象，將被包含方記錄為此方各組成中藥并規(guī)范名稱，如六一散規(guī)范記錄為滑石、甘草等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Excel 2010建立喉痹內(nèi)服方劑數(shù)據(jù)庫后進(jìn)行頻數(shù)分析，根據(jù)頻數(shù)分析結(jié)果歸納核心藥物，分別運用統(tǒng)計軟件IBM SPSS STATISTICS 22的系統(tǒng)聚類方法進(jìn)行聚類分析，以IBM SPSS Modeler 18.0的Apriori算法進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析并作出關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖。

2 結(jié)果

2.1 頻數(shù)分析及歸納

表1顯示，運用EXCEL 2010進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計后得出，本研究共納入533首方劑，使用中藥達(dá) 381味，藥物總頻次為3856次，使用頻數(shù)最高的是甘草共289頻次，頻率為75.85%；其次為桔梗共156頻次，頻率為40.94%；排第3位為玄參，共119頻次，頻率為31.23%；排第4位為升麻，共115頻次，頻率為30.18%；以上4味藥物使用頻數(shù)均大于100頻次，頻率大于25%?？傊?，使用頻數(shù)最高的10味中藥有甘草、桔梗、玄參、升麻、黃芩、射干、牛蒡子、大黃、防風(fēng)、薄荷。根據(jù)Zipf定律[8]，選取使用頻次>20次的中藥，歸納出共45味核心藥物。

2.2 使用頻數(shù)、頻率分析

表2顯示，通過建立Excel數(shù)據(jù)庫可以看出，使用頻數(shù)達(dá)10次以上的藥物共有82味，根據(jù)參照標(biāo)準(zhǔn)中的藥物分類標(biāo)準(zhǔn)，對上述藥物進(jìn)行分類后得出具體藥物類別、頻數(shù)、頻率、累積頻率分布。從表2可知，清熱藥共使用940頻次占藥物總頻次的24.38%，高居第1位；排第2名為解表藥，共使用535頻次，占藥物總頻次的13.87%；排第3名為補虛藥，共使用476頻次，占藥物總頻次的12.34%，以上三類藥物使用的累積頻率超過50%。

表2 每類藥物使用頻數(shù)和頻率分布

2.3 聚類分析結(jié)果

圖1顯示，對于歸納出的45味核心藥物，運用統(tǒng)計軟件IBM SPSS Statistics 22的系統(tǒng)聚類方法進(jìn)行聚類分析，結(jié)果可聚為2～11類。根據(jù)藥物分類、四氣五味、歸經(jīng)及功能主治等中醫(yī)理論，經(jīng)過分析后認(rèn)為聚成6類比較合適。這6類分別為聚1類：薄荷、薄荷葉、荊芥、荊芥穗、防風(fēng)、當(dāng)歸、杏仁、半夏；聚2類：甘草、茯苓、人參、桔梗、白僵蠶；聚3類：犀角、羚羊角、升麻、石膏、牛蒡子、山豆根、麥冬、金銀花、天花粉、玄參、黃芩、黃連、梔子、連翹、射干、赤芍、生地黃、黃柏；聚4類：川芎、雄黃、麝香、朱砂、牛黃；聚5類：冰片、浙貝母、木通、芒硝、樸消、大黃、枳殼、硼砂；聚6類：白礬。

圖1 藥物聚類分析樹狀圖

2.4 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果

圖2表3顯示，運用統(tǒng)計軟件IBM SPSS MODELER 18.0首先對上述45味核心藥物進(jìn)行建模，再運行Apriori算法進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，確定參數(shù)。本研究設(shè)置為支持度≥8%、置信度≥70%[9]，關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果見表3，并作出關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖，共得出29條藥對關(guān)聯(lián)規(guī)則。其中甘草?桔梗支持度、規(guī)則支持度、部署能力及實例都最高，分別為28.89%、23.45%、5.44、154；置信度最高為甘草?黃芩，桔梗：89.09%；增益最高為升麻?木通：3.51；規(guī)則標(biāo)識最多為玄參?牛蒡子，桔梗，甘草：29。

表3 喉痹內(nèi)服方劑數(shù)據(jù)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

圖2 藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖

3 討論

喉痹是耳鼻咽喉科常見病?！端貑枴り庩杽e論篇》曰：“一陰一陽結(jié)，謂之喉痹。”本研究通過對《中醫(yī)方劑大辭典》中收載治療喉痹的內(nèi)服方進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，發(fā)現(xiàn)其中的組方用藥規(guī)律并傳承其經(jīng)驗，以期為臨床治療本病組方用藥提供參考和借鑒。

本研究總結(jié)《中醫(yī)方劑大辭典》治療喉痹內(nèi)服方的使用頻次顯示，歷代醫(yī)家治療喉痹內(nèi)服方的用藥范圍較廣，使用381種中藥之多，但是使用10次以上的中藥只有82種，累積頻率達(dá)到80.52%，說明歷代醫(yī)家對于喉痹內(nèi)服方藥的選擇相對集中，重點突出。其中，清熱藥、解表藥、補虛藥、化痰藥最為常用，喉痹分虛實，虛證多為陰虛火旺或脾胃虛弱所致，實證多為肺胃熱盛、外感風(fēng)寒風(fēng)熱、痰瘀互結(jié)，故治療應(yīng)根據(jù)病機(jī)辨證用藥，如虛證給予滋陰降火、益氣健脾升清以利咽，實證分別給予清熱解毒、疏風(fēng)解表、化痰散瘀以利咽。聚類分析是運用統(tǒng)計數(shù)理方法將研究對象分類的方法[10]，事實上聚類分析也是一種無監(jiān)督的學(xué)習(xí)[11]。本研究聚類結(jié)果尚能符合喉痹的辨證施治原則，說明聚類結(jié)果得到的藥物分類有一定的合理性。如本研究中，聚3類為犀角、羚羊角、升麻、石膏、牛蒡子、山豆根、麥冬、金銀花、天花粉、玄參、黃芩、黃連、梔子、連翹、射干、赤芍、生地黃、黃柏，該類藥物都以清熱利咽為主。但以上結(jié)果只是基于統(tǒng)計數(shù)理上的方法進(jìn)行歸類，其有效性及臨床可行性還需進(jìn)一步的臨床實踐或基礎(chǔ)實驗研究來驗證。關(guān)聯(lián)規(guī)則又稱為關(guān)聯(lián)挖掘，包括2個過程，首先找出頻繁項集，然后由頻繁項集產(chǎn)生強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則的方法[12]。支持度、置信度的參數(shù)設(shè)置對于關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果影響十分關(guān)鍵，不能設(shè)置得過低，因其得到的關(guān)聯(lián)規(guī)則對臨床意義指導(dǎo)不大。通過多次試驗，本研究設(shè)置參數(shù)為支持度≥8%，置信度≥70%，結(jié)果較符合臨床實際。分析后顯示，二項配伍藥主要以桔梗、黃芩、牛蒡子、薄荷、犀角、連翹等與甘草相伍，荊芥、防風(fēng)與桔梗相伍，木通與升麻相伍。如甘草、桔梗這一配伍，在《傷寒雜病論》中有記載：“少陰病二三日，咽痛者，可與甘草湯；不瘥，與桔梗湯?！备什轀珒H1味甘草，甘草生用清熱解毒，故能治療客熱咽痛，如單用咽痛未除可加桔梗，以開肺利咽提高療效。甘草、桔梗這一配伍在《中醫(yī)方劑大辭典》可見于很多喉痹內(nèi)服方中。置信度較高的三項配伍藥物為黃芩、桔梗、甘草，牛蒡子、玄參、甘草，黃芩、玄參、桔梗等，四項配伍藥物為牛蒡子、玄參、甘草、桔梗常用?？梢钥闯觯陨洗蠖酁榻獗砬鍩崴幗M合，如薄荷、牛蒡子、升麻等為發(fā)散風(fēng)熱藥，防風(fēng)、荊芥等為發(fā)散風(fēng)寒藥，黃芩、連翹、玄參等為清熱藥。這些組合可來源于疏風(fēng)清熱湯、升麻散、桑菊飲等常用治療喉痹內(nèi)服方。另外，《中醫(yī)方劑大辭典》收集方劑眾多，治療喉痹方法多樣，除內(nèi)服方外，另有外敷局部、吹喉等治法。如記載[2]：“萬應(yīng)吹喉散，方源《青囊秘傳》……用法：上為細(xì)末，和勻，吹患處?！北狙芯績H選取內(nèi)服方劑，得出經(jīng)驗或并不能完全推廣適用于此。

綜上所述，本研究通過數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)幫我們把一些組方用藥的隱性規(guī)律以數(shù)據(jù)的形式展示出來，可為臨床治療本病組方用藥提供一些難以發(fā)現(xiàn)的思路。