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    蝮蛇解毒湯對蝮蛇咬傷患者急性腎損傷因子NGAL的影響?

    2020-04-08 07:52:28楊萬富陳海東張?jiān)噬?/span>龔旭初
    關(guān)鍵詞:蝮蛇肌酐意義

    楊萬富,陳海東,張?jiān)噬辏徯癯?/p>

    (江蘇省南通市中醫(yī)院,江蘇 南通 226001)

    蝮蛇是在我國分布最廣的一種毒蛇。蝮蛇毒屬混合毒類,被蝮蛇咬傷患者病情變化快,中毒嚴(yán)重者極易引起急性腎損傷,治療不當(dāng)者常常致殘或死亡[1],因而對急性腎損傷的早期診斷和干預(yù)在蝮蛇咬傷治療中顯得尤其重要。由于肌酐Scr在腎損傷晚期(48~72 h)才升高,受多種因素的影響,對于診斷及預(yù)后的判斷差別很大。近年隨著醫(yī)學(xué)發(fā)展,已有較多的急性腎損傷早期診斷標(biāo)志物被報(bào)道,這些標(biāo)志物除了在檢測速度上要優(yōu)于肌酐外,還能體現(xiàn)腎損傷的部位,評估腎損傷的預(yù)后,并具有易于檢測、在體液中穩(wěn)定存在和由腎臟特異合成等特點(diǎn)[2]。目前NGAL被認(rèn)為符合這些特點(diǎn),并成為最有前景的早期發(fā)現(xiàn)急性腎損傷的敏感指標(biāo)之一[3-5]。2016年始,本院對蝮蛇咬傷患者檢測Scr水平的同時(shí),對pNGAL和 uNGAL進(jìn)行檢測,觀察蝮蛇解毒湯干預(yù)治療對pNGAL、uNGAL異常病例的影響,在此作總結(jié)報(bào)道如下。

    1 臨床資料

    1.1 一般資料

    選取2016年6月至2018年6月間我院蛇傷???0例住院病人,按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組40例(A組),試驗(yàn)組40例(B組)。A組40例,男18人,女22人,年齡33~72歲, 平均年齡(56.38±9.23)歲;病程1~21 h,平均病程(6.35±4.47)h。B組40例,男16例,女24例,年齡28~72歲,平均年齡(58.18±9.92)歲; 病程1~23 h,平均病程(6.95±5.52)h。經(jīng)統(tǒng)計(jì),各組在性別、年齡、病程方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

    1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

    參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[6]和《中國毒蛇學(xué)》[7]制定:有明確的蝮蛇咬傷病史(時(shí)間、地點(diǎn)、咬傷部位)。局部癥狀:一般有牙痕2個(gè),間距較小,深而清晰,傷口出血不多,有刺痛及麻木感。傷肢腫脹嚴(yán)重,傷口附近可有大小不等的血、水皰,破潰后組織潰爛,產(chǎn)生炎性潰瘍,常伴有附近淋巴結(jié)腫痛。全身癥狀:一般咬傷后1~6 h出現(xiàn)頭暈頭痛,或有發(fā)熱、胸悶、心悸、煩躁、呼吸急促、鼻翼扇動(dòng)、眼瞼下垂、視物模糊、復(fù)視、瞳孔縮小、惡心嘔吐、四肢乏力、全身肌肉酸痛不適等;舌苔黃白相兼,后期苔黃、舌質(zhì)紅、脈弦數(shù)。根據(jù)證候表現(xiàn),蝮蛇咬傷的中醫(yī)辨證屬風(fēng)火毒證。

    1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

    符合蝮蛇咬傷的診斷標(biāo)準(zhǔn);NGAL出現(xiàn)異常升高(pNGAL>180 ng/mL、uNGAL>100 ng/mL)。年齡在18~75歲之間;蝮蛇咬傷后24 h內(nèi)入院者;患者自愿受試并簽署知情同意書。

    1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

    合并有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病者,尤其伴有心、肝、腎、造血系統(tǒng)等原發(fā)性疾病者;多臟器功能衰竭者;過敏體質(zhì)或?qū)Χ喾N藥物過敏者;年齡在17周歲以下或76歲以上者;觀察期限內(nèi)出現(xiàn)速發(fā)或遲發(fā)型血清反應(yīng)者;未按規(guī)定用藥且無法判斷療效或資料不全影響療效判斷者。

    1.5 治療方法

    A組采用基礎(chǔ)治療: 傷口以3%碘伏消毒,清創(chuàng)包扎??跪笊叨狙?000U 加入0.9%生理鹽水 500 ml靜脈滴注,如果血清過敏則按脫敏療法處理。視病情常規(guī)使用激素、抗生素(選用腎功能影響較小抗生素)。適當(dāng)利尿如呋塞米、利尿合劑等,補(bǔ)充能量,糾正水電解質(zhì)和酸堿紊亂。B組在此基礎(chǔ)上加用蝮蛇解毒湯,藥物組成:七葉一枝花15 g,半邊蓮30 g,半枝蓮30 g,金銀花30 g,生大黃6 g(后下),白茅根30 g,車前草15 g,防風(fēng)10 g,蟬蛻6 g,生地15 g,赤芍10 g,白芷10 g,野菊花10 g,生甘草6 g。采用自動(dòng)煎藥機(jī)煎取藥液,每袋150 ml,每次1袋口服,每日2次,早晚分服,連服 6 d。

    1.6 觀察指標(biāo)

    分別于入院后第1、3、6天采集靜脈血10 ml,無菌管收集尿液5 ml。5 ml靜脈血用于測定血肌酐,采用日本Hitachi 7600全自動(dòng)生化分析儀。另5 ml靜脈血標(biāo)本以離心半徑12 cm、3000 r/min的速度離心15 min,取上清液檢測;尿液標(biāo)本以離心半徑12 cm、3000 r/min的速度離心15 min,取上清液檢測。采用酶聯(lián)免疫吸附劑測定法(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA,試劑盒來自寧波美康生物科技股份有限公司),分別測定pNGAL及uNGAL水平(本院所建立的126例健康成人參考區(qū)間pNGAL:34.3~152.4 ng/mL、uNGAL:1.4~76.2 ng/mL。因標(biāo)本量小,本院所設(shè)定的正常參考區(qū)間仍參照試劑盒說明書:pNGAL:37~180 ng/mL、uNGAL:0.9~100 ng/mL)。所有實(shí)驗(yàn)操作均嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

    1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

    2 結(jié)果

    表1顯示,Scr指標(biāo)A組在治療第3天略有上升,治療第6天略有下降,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);B組治療第6天Scr下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),與A組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。pNGAL、uNGAL指標(biāo)A組在治療第6天出現(xiàn)下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01);而B組在治療第3、6天下降,較前一記錄點(diǎn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),且2組比較B組在治療后較A組下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,P<0.01)。

    表1 2組患者記錄點(diǎn)Scr、pNGAL、uNGAL水平比較

    注:A組、B組治療前后比較:**P<0.01,△△P<0.01;2組治療后比較:▲P<0.05,▲▲P<0.01

    3 討論

    毒蛇咬傷在我國發(fā)病率較高。含血循毒的毒蛇咬傷常并發(fā)腎損傷,其原因有蛇毒直接損傷腎組織,也有導(dǎo)致腎灌注壓改變、腎小球病變、腎小管壞死等間接作用機(jī)制[8]。目前,急性腎損傷仍缺乏有效的預(yù)防和治療藥物,歐洲危重病協(xié)會(huì)推薦常用的方法有擴(kuò)容、利尿、血管活性藥物的使用、激素的使用、代謝干預(yù)、腎臟替代治療以及血液凈化治療等[9]。中醫(yī)認(rèn)為,凡能對機(jī)體產(chǎn)生毒性作用的皆可稱之為“毒邪”[10],蛇毒就是其中一種。蝮蛇毒屬風(fēng)火毒,其中的火毒極易內(nèi)攻,下?lián)p腎絡(luò)致氣化開闔失司,水濁內(nèi)閉[11]。根據(jù)蝮蛇咬傷所致急性腎損傷臨床表現(xiàn),屬于中醫(yī)“關(guān)格”“溺毒”等范疇?!蹲C治匯補(bǔ)》曰:“關(guān)應(yīng)下而小便閉,格應(yīng)上而生嘔吐,陰陽閉絕,一日即死,最為危候?!倍”悴怀鰟t釀生溺毒?!吨赜啅V溫?zé)嵴摗吩唬骸澳缍救胙旧夏X之候:頭痛而暈,視力昏矇,耳鳴耳聾,惡心嘔吐……血毒攻心,或痙,或血毒上腦,其癥極?!盵12],表明中醫(yī)對其病情的危重性認(rèn)識相當(dāng)充分。而造成這一嚴(yán)重變癥的首要病因是蛇毒,因而中醫(yī)藥治療的關(guān)鍵在于排毒解毒,防毒內(nèi)攻。蝮蛇解毒湯是我院蛇傷專科的經(jīng)驗(yàn)方,臨床應(yīng)用已有30多年歷史,組方中以半邊蓮、半枝蓮、七葉一枝花消火毒;白芷、野菊花、防風(fēng)、蟬蛻驅(qū)風(fēng)毒,白茅根、車前草、生大黃利尿通便排毒,生地涼血活血,甘草調(diào)和諸藥,全方共奏清熱解毒、祛風(fēng)涼血、利尿通便之功,契合了蝮蛇咬傷的病因病機(jī)特點(diǎn)。隨著對中藥藥理的研究深入,從另一個(gè)方面揭示其作用機(jī)制。如七葉一枝花能清除活性氧及抗氧化、保護(hù)腎臟、止血等作用[13],白茅根、車前草能明顯縮短小鼠出血凝血時(shí)間,其水浸劑能夠緩解腎小球血管痙攣,使腎血流量和腎濾過率增加,具有利尿、抗氧化等作用[14-15]。生大黃能夠清除腸道內(nèi)毒素,改善腎臟血液循環(huán),恢復(fù)腎功能[16]。另有研究表明,大黃、生地、甘草等多種中藥可通過降低NGAL水平減少相關(guān)炎癥細(xì)胞因子表達(dá),抑制炎癥反應(yīng),減輕氧化應(yīng)激,抗腎間質(zhì)纖維化等方式減輕腎小管損傷和腎小球硬化,抑制腎小球系膜細(xì)胞的增殖,從而保護(hù)腎組織[17]。以上從中醫(yī)理論、中藥藥理及臨床實(shí)際應(yīng)用看,蝮蛇解毒湯是一個(gè)專治蝮蛇咬傷的良藥。

    NGAL是由 Kieldsen 等在中性粒細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的一種小分子蛋白。當(dāng)上皮細(xì)胞受到刺激時(shí),NGAL 可在近端腎小管呈高表達(dá)狀態(tài),并有誘導(dǎo)上皮細(xì)胞再生、調(diào)控腎小管上皮細(xì)胞凋亡的作用[18]。在生理狀態(tài)下,能檢測到的NGAL水平非常低。但當(dāng)出現(xiàn)腎小管損傷時(shí),其水平快速且顯著升高[18-19]。有研究認(rèn)為,NGAL作為新型的生物學(xué)敏感標(biāo)記物,可參與腎臟的發(fā)育及再生修復(fù),與腎臟病的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切,可以作為治療腎臟疾病的研究靶點(diǎn)[17]。對毒蛇傷所致急性腎損傷來說,NGAL可以在早期(6~24 h)獲得診斷依據(jù),相比Scr、BUN、尿量等傳統(tǒng)標(biāo)志物在腎損傷晚期(48~72 h)才升高,在檢測速度上有明顯優(yōu)勢外,在體現(xiàn)腎損傷的部位,估計(jì)腎損傷的預(yù)后也有一定意義[2]。因而,臨床以NGAL作為腎損傷標(biāo)志物對于實(shí)現(xiàn)早期干預(yù)、控制病情發(fā)展是極其有意義的。

    本研究結(jié)果表明,在蝮蛇咬傷出現(xiàn)腎損傷早期,基礎(chǔ)療法加用蝮蛇解毒湯較單獨(dú)使用基礎(chǔ)療法能更好地降低Scr、pNGAL、uNGAL水平,對腎損傷的預(yù)防和治療極有意義,而對于pNGAL、uNGAL的恢復(fù)在早期(第3天時(shí))尤其明顯。從一個(gè)側(cè)面證明,蝮蛇解毒湯對蝮蛇咬傷早期急性腎損傷的恢復(fù)具有良好的促進(jìn)作用。試驗(yàn)也發(fā)現(xiàn),血肌酐在早期并不能很好地反映毒蛇咬傷腎功能損傷情況,不管對照組還是試驗(yàn)組,在觀測期間均值未有超過肌酐上限范圍,而pNGAL和uNGAL卻在早期很好地反映了腎功能的損傷,較血清肌酐更有參考意義,同樣使用Scr評價(jià)蝮蛇解毒湯治療效果,在治療第6天時(shí)才有所體現(xiàn),而pNGAL和uNGAL在治療第3天時(shí)已有所展現(xiàn)。因此筆者認(rèn)為,通過早期監(jiān)測pNGAL和uNGAL以及采用聯(lián)合蝮蛇解毒湯的中西醫(yī)結(jié)合治療方案,對預(yù)防和治療蝮蛇咬傷早期急性腎損傷是有益的。

    急性腎損傷發(fā)病機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜,多靶點(diǎn)的干預(yù)顯得尤為重要,中藥成分及藥物間配伍的多樣性和作用于多環(huán)節(jié)的特點(diǎn),在防治急性腎損傷領(lǐng)域中具有一定優(yōu)勢,因而成為研究的熱點(diǎn)[20]。本研究通過對蝮蛇解毒湯治療蝮蛇咬傷出現(xiàn)pNGAL、uNGAL異常病例的觀察,進(jìn)一步證實(shí)中醫(yī)藥在蝮蛇咬傷早期出現(xiàn)腎損傷中的預(yù)防和治療優(yōu)勢,值得深入研究。

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