沙庫(kù)巴曲纈沙坦在心力衰竭治療中的應(yīng)用

李龍 汪蓮開(kāi)

摘要：心力衰竭是一種慢性疾病，是心臟無(wú)法泵出足夠的血液為其他身體器官提供氧氣，從而引發(fā)呼吸短促、疲勞和水腫等癥狀。目前其治療包括病因治療、一般治療、藥物治療及非藥物治療等，其中血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）是當(dāng)前新研發(fā)出的一類(lèi)抗心衰藥物，沙庫(kù)巴曲纈沙坦是其代表藥物，具有阻斷腎素-血管緊張-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）及抑制腦啡肽酶（NEP）的雙重作用，新的歐美指南均推薦用于射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭（HFrEF）的治療。本文現(xiàn)就沙庫(kù)巴曲纈沙坦在心力衰竭治療中的作用機(jī)理、臨床試驗(yàn)、藥物安全性作一綜述，旨在為該病的臨床治療提供參考。

關(guān)鍵詞：心力衰竭;血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑;沙庫(kù)巴曲纈沙坦

中圖分類(lèi)號(hào)：R57? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.02.016

文章編號(hào)：1006-1959（2020）02-0058-03

Abstract：Heart failure is a chronic disease in which the heart cannot pump enough blood to provide oxygen to other body organs， which can cause shortness of breath， fatigue， and edema. At present， its treatment includes etiology treatment， general treatment， drug treatment， and non-drug treatment. Among them， angiotensin receptor enkephalinase inhibitor （ARNI） is a newly developed class of anti-heart failure drugs，Shakubatrivasartanis its representative drug. It has the dual effects of blocking the renin-angiotensin-aldosterone system （RAAS） and inhibiting enkephalinase （NEP）. New European and American guidelines are recommended for ejection fraction. Treatment to reduce heart failure （HFrEF）.This article reviews the mechanism， clinical trials， and drug safety of Shakubatrivasartan in the treatment of heart failure in order to provide a reference for the clinical treatment of the disease.

Key words：Heart failure;Angiotensin receptor enkephalinase inhibitor;Shakubatrivasartan

心力衰竭（heart failure）是由多種原因?qū)е滦呐K結(jié)構(gòu)和（或）功能發(fā)生改變，影響心室收縮和（或）舒張功能，引起一系列復(fù)雜表現(xiàn)的臨床綜合征。我國(guó)現(xiàn)有約450萬(wàn)的心力衰竭患者，如何提高患者生活質(zhì)量、降低死亡率是臨床工作中面臨的主要問(wèn)題。中國(guó)心衰指南中也推薦心功能衰竭患者在使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）和β受體阻滯劑（MRA）的基礎(chǔ)上加用醛固酮受體拮抗劑治療[1]，但經(jīng)該方案治療后，仍有約50%的患者在治療后5年死亡[2]，因此臨床上迫切需要新型有效的藥物來(lái)改變治療現(xiàn)狀。沙庫(kù)巴曲纈沙坦屬血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑（ARNI），給心衰治療提供了另外一種選擇，2017年發(fā)表的ACC/AHA/HFSA心衰指南明確推薦HFrEF患者給予ARNI聯(lián)合β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑治療，2018年10月發(fā)表的《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南》推薦對(duì)于NYHA心功能Ⅱ～Ⅲ級(jí)、有癥狀的射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭（HFrEF）患者，若能夠耐受ACEI/血管緊張素Ⅱ受體抑制劑（ARB），推薦以ARNI替代ACEI/ARB，以期進(jìn)一步降低心力衰竭的發(fā)病率及死亡率[3，4]。本文就沙庫(kù)巴曲纈沙坦在心力衰竭治療中的作用機(jī)理、臨床試驗(yàn)、藥物安全性作一綜述。

1作用機(jī)理

1.1阻斷RAAS激活? 有研究表明[5]，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的異常激活在心力衰竭的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。心力衰竭時(shí)，RAAS系統(tǒng)過(guò)度興奮，血管緊張素原在腎素作用下轉(zhuǎn)化為無(wú)生理活性的血管緊張素Ⅰ（AngⅠ），AngⅠ在血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的作用下轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅱ（AngⅡ），AngⅡ與血管緊張素Ⅱ-1型受體（AT-1）結(jié)合使醛固酮分泌增加、交感神經(jīng)系統(tǒng)激活，進(jìn)而促進(jìn)心力衰竭的進(jìn)展[6]。兩者間惡性循環(huán)，相互作用，長(zhǎng)期影響心肌功能。因此，阻止RAAS系統(tǒng)及交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活一直是心力衰竭治療研究的兩個(gè)重點(diǎn)靶點(diǎn)。沙庫(kù)巴曲纈沙坦屬于ARB，其通過(guò)阻斷AT-1型受體，減少AngⅡ的生成，抑制RAAS系統(tǒng)的激活，從而擴(kuò)張血管、減輕水鈉潴留，改善心力衰竭血流動(dòng)力學(xué)、緩解癥狀，延緩心室重構(gòu)，最終降低心力衰竭遠(yuǎn)期死亡率[7]。

1.2抑制NEP? 人體內(nèi)共含有3種利鈉肽，在心力衰竭的發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用的主要是腦鈉肽（BNP），BNP與心鈉肽（ANP）生理作用相似，分別由心室肌及心房肌受牽拉時(shí)釋放入血，通過(guò)擴(kuò)張血管和利尿、排鈉發(fā)揮對(duì)抗腎上腺素、腎素-血管緊張素和精氨酸加壓素系統(tǒng)的水、鈉潴留效應(yīng)，從而起到保護(hù)心血管系統(tǒng)的作用。而B(niǎo)NP釋放入血后主要是被NEP降解，它是一種有酶活性的金屬肽酶[8]，可分解包含利鈉肽、緩激肽在內(nèi)的多種血管活性肽，通過(guò)抑制NEP這一途徑間接升高人體內(nèi)利鈉肽水平，從而產(chǎn)生利尿、排鈉、擴(kuò)管作用，延緩心室重構(gòu)。Bayes-Genis A等[9]研究證實(shí)，心血管死亡和心力衰竭住院發(fā)生率與心衰患者血液中的腦啡肽酶濃度有關(guān)，因此，抑制NEP成為沙庫(kù)巴曲纈沙坦發(fā)揮作用的一個(gè)重要靶點(diǎn)。沙庫(kù)巴曲纈沙坦中所含的沙庫(kù)巴曲成份是一種前體藥，其在體內(nèi)經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化成LBQ657，通過(guò)阻斷內(nèi)源性利鈉肽的降解，增加體內(nèi)利鈉肽水平，進(jìn)而發(fā)揮擴(kuò)管、降壓，減輕水鈉潴留，降低前后負(fù)荷，逆轉(zhuǎn)心肌肥厚及心室重構(gòu)的心臟保護(hù)作用[10]。

2臨床應(yīng)用

沙庫(kù)巴曲纈沙坦問(wèn)世于本世紀(jì)初，臨床針對(duì)該藥物實(shí)施了一系列的研究。Solomon SD等[11]研究是一項(xiàng)針對(duì)射血分?jǐn)?shù)保留心衰（HFpEF）患者的隨機(jī)、雙盲、多中心、平行對(duì)照試驗(yàn)，入選標(biāo)準(zhǔn)為NYHA心功能Ⅱ～Ⅲ級(jí)，LVEF≥45%且NT-proBNP>400 pg/ml，接受沙庫(kù)巴曲纈沙坦或纈沙坦治療后9個(gè)月，結(jié)果顯示沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療組的患者NT-proBNP、hs-cTnT水平較試驗(yàn)前均有顯著下降，且治療組左房?jī)?nèi)徑、左房容積與纈沙坦對(duì)照組相比顯著縮小。該研究初步證實(shí)沙庫(kù)巴曲纈沙坦能夠延緩和逆轉(zhuǎn)HFpEF心衰患者的心室重構(gòu)過(guò)程。

依那普利是目前在HFrEF患者中能降低死亡率的ACEI類(lèi)藥物。2014年在歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）年會(huì)上證實(shí)公布了McMurray JJ等[12]的研究結(jié)果，該研究比較了ARNI和ACEI對(duì)HFrEF患者死亡率和發(fā)病率的影響，結(jié)果顯示與依那普利組比較，LCZ696（ARNI）治療組主要復(fù)合終點(diǎn)（HR=0.80，95%CI∶0.73～0.8，P<0.001）、心血管死亡（HR=0.80，95%CI∶0.71～0.89，P<0.001）、因心力衰竭住院（HR=0.79，95%CI∶0.71～0.89，P<0.001）和全因死亡（HR=0.84，95%CI∶0.76～0.93，P<0.001）均顯著降低，而且安全性良好;同時(shí)，與依那普利治療組比較，接受LCZ696治療的HFrEF患者心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)降低20%，心衰住院風(fēng)險(xiǎn)降低21%。該研究是迄今HFrEF患者中規(guī)模最大、地域范圍最廣、種族最多的死亡率-發(fā)病率試驗(yàn)，其耐受性、安全性、研究人群的代表性、亞組分析與總體獲益趨勢(shì)一致性等特點(diǎn)也保證了該研究的高質(zhì)量和可推廣性[13]。據(jù)此研究結(jié)果，ARNI被寫(xiě)入《2016 ACC/AHA/HFSA心力衰竭管理指南》，并被推薦用于HFrEF患者的臨床實(shí)踐[14]。而對(duì)于罹患急性心力衰竭患者，Pascual-Figal D等研究顯示[15]，早期使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦是安全合理的，且臨床獲益較大。Velazquez EJ等[16]研究也證實(shí)，與依那普利相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦在較時(shí)間內(nèi)可明顯降低發(fā)生嚴(yán)重不良預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)。Mogensen UM等[17]在McMurray JJ等[12]研究基礎(chǔ)上進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，與依那普利相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦可有效降低冠心病患者非致命性心肌梗死、冠狀動(dòng)脈重建、心因性死亡等主要終點(diǎn)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

3藥物安全性

在藥物安全性方面，沙庫(kù)巴曲纈沙坦多可引起的不良反應(yīng)主要包含低血壓、高鉀血癥、腎功能不全、咳嗽、血管神經(jīng)性水腫等表現(xiàn)[18]。Jhund PS等[19]研究顯示，使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦出現(xiàn)低血壓的比例高于依那普利，且合并高齡、腎功能低下、低射血分?jǐn)?shù)的患者更容易出現(xiàn)低血壓，但大多數(shù)患者可耐受，極少有患者需停用藥物。共識(shí)指南建議對(duì)有癥狀的HFrEF的患者使用鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（MRA），以降低發(fā)病率和死亡率，然而MRAs與RSSA的其他抑制劑聯(lián)合應(yīng)用可能增加高鉀血癥的風(fēng)險(xiǎn)。Desai AS等[20]研究表明，在MRA治療的有癥狀的HFrEF患者中，依那普利治療期間發(fā)生嚴(yán)重高鉀血癥的發(fā)生率高于沙庫(kù)巴曲纈沙坦。因此，當(dāng)MRAs聯(lián)合RAAS的其他抑制劑治療HF時(shí)，抑制腦啡肽酶可以降低高鉀血癥的風(fēng)險(xiǎn)。Solomon SD等[11]研究顯示，沙庫(kù)巴曲纈沙坦相比纈沙坦對(duì)照組更少出現(xiàn)血清肌酐升高，但兩組腎功能不全、咳嗽不良反應(yīng)發(fā)生率基本一致。Tyler JM等[21]研究也證實(shí)，沙庫(kù)巴曲纈沙坦組患者血清肌酐升高比例低于依那普利組，且沙庫(kù)巴曲纈沙坦組中僅有少數(shù)患者由于嚴(yán)重腎功能不全而停用藥物治療;同時(shí)，沙庫(kù)巴曲纈沙坦在改善患者預(yù)后等主要終點(diǎn)事件上優(yōu)于依那普利組。單劑量的藥代動(dòng)力學(xué)研究表明[22]，LCZ696在所有劑量下（50、100、200、400 mg）都是安全且耐受性良好的，僅有15%（6/40）的患者出現(xiàn)輕微不良反應(yīng)，且無(wú)需治療。此外因沙庫(kù)巴曲纈沙坦的AT-1受體抑制活性，該藥不推薦與ACEI、ARB類(lèi)聯(lián)合使用，避免患者出現(xiàn)不能耐受的咳嗽、嚴(yán)重的高血鉀、血管神經(jīng)性水腫等嚴(yán)重不良反應(yīng);若發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí)，需立即停用;對(duì)于合并腎動(dòng)脈狹窄的患者，使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦時(shí)需更加謹(jǐn)慎，并注意嚴(yán)密監(jiān)測(cè)腎功能。關(guān)于孕婦、哺乳期患者用藥，目前尚無(wú)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，因此尚不推薦該類(lèi)人群使用該藥。

另外，由于腦啡肽酶可以促進(jìn)β淀粉樣蛋白的降解，抑制腦啡肽酶可能導(dǎo)致腦內(nèi)的β淀粉樣蛋白含量的增高。臨床上阿爾茨海默癥患者腦內(nèi)的腦啡肽酶水平明顯低于正常人群，基于此理論，有研究認(rèn)為沙庫(kù)巴曲纈沙坦可能會(huì)導(dǎo)致癡呆相關(guān)的認(rèn)知障礙發(fā)生。然而，根據(jù)Bohm M等[17]研究結(jié)果，沙庫(kù)巴曲纈沙坦組與依那普利組癡呆發(fā)生率基本一致，可能原因是沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療患者的血腦屏障通透性受到影響，不能在腦內(nèi)發(fā)揮抑制腦啡肽酶的生物效應(yīng)有關(guān)。但沙庫(kù)巴曲纈沙坦與癡呆相關(guān)的認(rèn)知障礙的研究仍需要進(jìn)一步明確。

4總結(jié)

沙庫(kù)巴曲纈沙坦作為ARNI，聯(lián)合抑制血管緊張素受體和腦啡肽酶兩個(gè)位置靶點(diǎn)，抑制RAAS系統(tǒng)的過(guò)度激活并提升體內(nèi)利鈉肽水平，減輕水鈉潴留，延緩心室重構(gòu)，是HFrEF患者治療的另一選擇。現(xiàn)有的多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)均顯示沙庫(kù)巴曲纈沙坦的臨床效果優(yōu)于單獨(dú)運(yùn)用ARB或腦啡肽酶抑制劑，且耐受性較好，可有效降低了心衰患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。在藥物安全性方面，沙庫(kù)巴曲纈沙坦雖可引起低血壓、高鉀血癥等不良反應(yīng)，但患者均可耐受，無(wú)需停用藥物。目前，關(guān)于沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療HFrEF患者的臨床研究較多，但關(guān)于HFpEF患者的研究相對(duì)較少，而臨床上更多早期心力衰竭患者表現(xiàn)為射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭，因此，對(duì)于沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療HFpEF患者的效果需要進(jìn)一步研究。

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