青少年女性四肢發(fā)作性疼痛15年
——家族性發(fā)作性疼痛綜合征

周彬彬朱敏洪道俊

1 臨床資料

患者女性，16歲，因 “四肢發(fā)作性疼痛15年余”于2019年3月27日就診于我院門診。

患者（V:1）自8月齡始出現(xiàn)無明顯誘因陣發(fā)性哭鬧，多在下午或夜間發(fā)生，每日2～5次不等，每次約數(shù)十分鐘到1 h左右，哭鬧時(shí)下肢不停踢動(dòng)，有時(shí)伴足部大汗。1歲半會(huì)說話時(shí)，患兒訴間斷上下肢刀割樣疼痛，主要位于肘、腕、膝和踝關(guān)節(jié)部位，并向肢體遠(yuǎn)端放射，每次持續(xù)30 min到1 h不等，間歇約1 h再次發(fā)作，反復(fù)3～4個(gè)周期后可自發(fā)緩解，疼痛發(fā)作1～2次每周。冬天發(fā)作時(shí)常伴隨下肢出汗增多。陰雨或降溫天氣、疲勞等情況下易發(fā)作，尤其下雨天幾乎均有發(fā)作，保暖或取暖后疼痛發(fā)作程度和頻率均有減緩。疼痛發(fā)作不影響肢體運(yùn)動(dòng)，局部無皮疹、紅腫、淤青或其他顏色改變，無關(guān)節(jié)畸形，無潰破。曾口服安乃近或布洛芬緩釋膠囊有效，服藥后約30 min緩解，不再發(fā)作。14歲開始，肢體疼痛頻率減少，主要是下雨天或者氣溫明顯降低時(shí)出現(xiàn)，但疼痛程度不減，感覺“痛時(shí)生不如死，噩夢(mèng)一樣疼痛”，足部出汗多，襪子濕透?；颊咭壮霈F(xiàn)腹部痙攣性疼痛，排便或排氣后好轉(zhuǎn)。自幼睡眠差，入睡困難，易醒。自發(fā)病以來，生長(zhǎng)發(fā)育基本正常，無肢體麻木，飲食尚可，無大小便功能障礙。既往史無其他特殊疾病史，無特殊藥物或毒物接觸史。

家族史：家系中連續(xù)五代共有15名家系成員出現(xiàn)類似癥狀（圖1）?；颊吒赣H（IV:1）42歲，自幼出現(xiàn)發(fā)作性肢體疼痛，20歲后疼痛癥狀減輕，但仍有發(fā)作，現(xiàn)每年發(fā)作2～3次，持續(xù)約2～3 min自發(fā)緩解，近年出現(xiàn)便秘癥狀。患者弟弟（V:2）6歲，自幼存在類似肢體疼痛癥狀，目前發(fā)作頻繁?；颊吣棠蹋↖II:2）66歲，自幼存在發(fā)作性肢體疼痛，隨著年齡增長(zhǎng)發(fā)作頻率減低，28歲后完全緩解。患者奶奶的小妹（III:15）50歲，自幼存在發(fā)作性肢體疼痛，但是隨年齡增長(zhǎng)疼痛并無改變，且下肢多汗。其余10例家系成員也存在和先證者類似的肢體疼痛癥狀，成年患者在20～30歲之間，疼痛癥狀逐步消失，但有3例患者出現(xiàn)下肢多汗，3例患者出現(xiàn)便秘或腸痙攣。

體格檢查：體溫：36.8℃，脈搏 70次/min，呼吸：14次/min，血壓 105 mmHg/70 mmHg，心律齊，叩診心界不大，各瓣膜區(qū)聽診未聞及雜音，其他內(nèi)科查體未見明顯異常。發(fā)作期查體意識(shí)清楚，言語流利，高級(jí)神經(jīng)活動(dòng)和腦神經(jīng)檢查未見明確異常。四肢和軀干無明顯肌肉萎縮，四肢肌力5級(jí)。雙側(cè)指鼻試驗(yàn)穩(wěn)準(zhǔn)，跟膝脛試驗(yàn)完成準(zhǔn)確。雙側(cè)肢體感覺對(duì)稱存在。腹壁反射對(duì)稱引出，四肢腱反射對(duì)稱引出，病理征陰性。腦膜刺激征陰性。

輔助檢查：血、尿、大便常規(guī)正常，血常規(guī)、肝腎功能、血糖、血脂、電解質(zhì)、肌酶譜、同型半胱氨酸、凝血功能、血沉、降鈣素原、風(fēng)濕抗體、C反應(yīng)蛋白、抗CCP抗體、抗核抗體、鐵蛋白、血清乳酸等均未見明顯異常。視頻腦電圖監(jiān)測(cè)未見癲癇樣放電及慢波異常。心電圖未見明顯異常。肝、膽、胰、脾、雙腎彩超未見異常。胸片正側(cè)位未見異常。頭顱和雙膝關(guān)節(jié)MRI未見明顯異常。四肢神經(jīng)電圖檢查示運(yùn)動(dòng)和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度、波幅、潛伏期正常。左正中神經(jīng)F波出現(xiàn)率正常，潛伏期正常。右脛神經(jīng)H反射潛伏期正常。雙側(cè)正中神經(jīng)和脛神經(jīng)皮膚交感未見明顯異常。右股四頭肌和右脛前肌針極肌電圖未見異常。

病理檢查：經(jīng)知情同意，患者父親自愿進(jìn)行右側(cè)腓腸神經(jīng)活體組織檢查。石蠟切片HE染色神經(jīng)外衣和束衣結(jié)構(gòu)，以及間質(zhì)小血管結(jié)構(gòu)正常，大有髓神經(jīng)纖維未見明顯異常（圖2A）。Luxol快藍(lán)染色（LFB）染色未見有髓神經(jīng)纖維變性和脫髓鞘改變（圖2B）。神經(jīng)絲蛋白（NF）免疫組化染色顯示無髓和小有髓神經(jīng)軸索密度重度丟失 （圖2C）。髓鞘堿性蛋白（MBP）免疫組化染色顯示大有髓神經(jīng)纖維密度正常，而小有髓神經(jīng)纖維密度顯著下降（圖2D）。神經(jīng)半薄切片甲苯胺藍(lán)染色可見個(gè)別薄髓神經(jīng)纖維，無髓神經(jīng)纖維重度丟失（圖2E）。周圍神經(jīng)透射電鏡檢查進(jìn)一步證實(shí)神經(jīng)束內(nèi)無髓神經(jīng)纖維重度丟失（圖2F）。

基因檢查：二代測(cè)序顯示SCN11A基因上存在一個(gè)雜合突變c.665G>A，家系驗(yàn)證顯示有癥狀的家系成員（V:2，V:7，IV:1，IV:6，IV:7，IV:13，III:2，III:6，III:12，III:15） 均 帶有該突變，而無癥狀者（V:3，V:12，IV:2，IV:12，IV:16）均為野生型，提示基因型和表型呈家系共分離現(xiàn)象。該突變導(dǎo)致SCN11A蛋白第一個(gè)結(jié)構(gòu)域的第IV跨膜段中高度保守的第一個(gè)精氨酸被組氨酸替代?。╬.R222H），且該位點(diǎn)為文獻(xiàn)已經(jīng)報(bào)告的家族性發(fā)作性疼痛綜合征3型（familial episodic pain syndrome-3，F(xiàn)EPS3）相關(guān)突變[1]。

圖1 家系圖 箭頭所示為先證者，家系內(nèi)連續(xù)5代發(fā)病，呈常染色體顯性遺傳

圖2 先證者父親腓腸神經(jīng)病理改變 HE染色神經(jīng)外衣和束衣結(jié)構(gòu)正常（A）；LFB染色未見有髓神經(jīng)纖維變性或脫鞘改變（B）；NF免疫組化染色顯示無髓和小有髓神經(jīng)軸索密度重度丟失（C）；MBP免疫組化染色顯示大有髓神經(jīng)纖維密度正常，而小有髓神經(jīng)纖維密度顯著下降（D）；半薄切片甲苯胺藍(lán)染色可見個(gè)別薄髓神經(jīng)纖維，無髓神經(jīng)纖維重度丟失（E）；透射電鏡檢查顯示神經(jīng)束內(nèi)無髓神經(jīng)纖維重度丟失（F）

治療：確診后給予卡馬西平片 200 mg，2次/d，連續(xù)2周，無效果；改用苯妥英鈉片 100 mg，2次/d，連續(xù) 2周，無效果；改用草酸艾斯西酞普蘭，10 mg，1次/d，氣溫變化時(shí)即給予對(duì)乙酰氨基酚片，0.3 g，2次/d，同時(shí)注意保暖、加強(qiáng)休息、心理治療，患者疼痛癥狀顯著緩解。2020年3月1日電話隨訪，患者仍在接受前述治療方案，已有半年沒有出現(xiàn)臨床發(fā)作。

2 討論

家族性發(fā)作性疼痛綜合征是一組主要累及四肢遠(yuǎn)端，發(fā)作性的非炎性疼痛綜合征，其致病機(jī)制主要和背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元的離子通道基因變異有關(guān)[2]。按照致病基因發(fā)現(xiàn)的先后順序，家族性發(fā)作性疼痛綜合征分為三型：分別為TRPA1基因突變導(dǎo)致的FEPS1[3]；SCN10A基因突變導(dǎo)致的FEPS2[4]；以及SCN11A基因突變導(dǎo)致的FEPS3[1]。其中電壓門控鈉通道11α亞基（SCN11A）是NaV1.9鈉通道核心的亞基單位，目前全世界僅有約20個(gè)FEPS3家系被報(bào)道，因而FEPS3是非常罕見的一種神經(jīng)離子通道病[4-6]。我國(guó)第一批121種罕見病目錄中，心臟離子通道病和先天性肌強(qiáng)直也是離子通道基因突變相關(guān)，然而這兩類疾病患者數(shù)要遠(yuǎn)多于SCN11A突變導(dǎo)致的FEPS3患者。

經(jīng)典的FEPS3患者通常嬰幼兒期起病，表現(xiàn)為肢體遠(yuǎn)端的發(fā)作性疼痛。嬰幼兒表述能力欠缺，因而該病的早期診斷存在一定困難[7]。然而FEPS3患兒的臨床發(fā)作有一定規(guī)律可循[6]：寒冷、疲勞、饑餓、雨季是多數(shù) FEPS3患兒的誘發(fā)因素；疼痛多在下午或夜間發(fā)生；發(fā)作性疼痛持續(xù)數(shù)十分鐘后緩解，間歇一會(huì)兒后再次開始，如此反復(fù)數(shù)次，呈“串聯(lián)”樣痛性發(fā)作；部分患兒發(fā)作時(shí)肢體出汗增多。因此，當(dāng)嬰幼兒出現(xiàn)不明原因發(fā)作性劇烈哭鬧時(shí)，如果觀察到前述的一些特征，要想到是否有發(fā)作性疼痛綜合征的可能形，切忌隨意忽視患兒狀況，甚至臆斷為功能性疾病或心理方面疾病。

FEPS3患者的疼痛發(fā)作隨著年齡的增長(zhǎng)，逐步減弱并最終消失。多數(shù)患者青春期開始階段即逐步好轉(zhuǎn)，罕有超過40歲仍有發(fā)作的患者[5-7]。我們的家系患者基本上也表現(xiàn)為類似的疾病過程，但是有2例患者40歲后仍存在痛性發(fā)作，特別是先證者奶奶的小妹50歲時(shí)仍保持頻繁的痛性發(fā)作，其可能原因與個(gè)體化的基因修飾有關(guān)，也可能與患者的環(huán)境因素有關(guān)。然而，隨著病例數(shù)的積累，單基因遺傳病患者表現(xiàn)出臨床異質(zhì)性是罕見病研究的一個(gè)普遍現(xiàn)象。此外，我們的部分家系患者出現(xiàn)發(fā)作時(shí)肢體出汗增多、便秘和腸痙攣等胃腸道癥狀，這和文獻(xiàn)報(bào)告的相似[1,5-7]。在嬰幼兒起病的發(fā)作性肢體疼痛的臨床背景下，這些伴隨癥狀可能為診斷提供有價(jià)值的線索。

患者到門診就診時(shí)攜帶了詳細(xì)的風(fēng)濕科、血液科、骨科相關(guān)檢查，基本排外了風(fēng)濕性肌痛、血小板增多癥、骨髓增生性疾病、關(guān)節(jié)炎等繼發(fā)性肢體疼痛疾病。該家系是我們?cè)\斷的第一個(gè)發(fā)作性疼痛綜合征，鑒于有明確的常染色體顯性遺傳家族史，我們首先猜測(cè)的是離子通道病相關(guān)的紅斑性肢痛癥[8]，在文獻(xiàn)檢索的過程中才知道到還有一類“家族性發(fā)作性疼痛綜合征”疾病。TRPA1相關(guān)的FEPS1僅有1個(gè)家系報(bào)告，臨床發(fā)作和FEPS3相似，但是疼痛部位多分布在身體上部，伴隨更多的自主神經(jīng)癥狀[3]。SCN10A相關(guān)的FEPS2也僅有1個(gè)家系報(bào)告，臨床癥狀幾乎和FEPS3一樣，但是患者都在成年起病[4]。SCN11A除了與FEPS3相關(guān)之外，也與無痛癥[9]、急性瘙癢癥[10]、痛性周圍神經(jīng)病[11]、術(shù)后痛性過敏綜合征[12]、小纖維神經(jīng)病[13]等疾病相關(guān)。先證者父親的周圍神經(jīng)病理提示重度的小纖維神經(jīng)丟失，提示FEPS3患者晚期可能合并小纖維神經(jīng)病。

SCN11A基因突變可以導(dǎo)致多種臨床表型，其原因在于不同結(jié)構(gòu)域氨基酸位點(diǎn)的變異，導(dǎo)致鈉通道功能的喪失（loss of function）或增強(qiáng)（gain of function）[1]。SCN11A 蛋白由四個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域組成，每個(gè)結(jié)構(gòu)域有6段跨膜片段，其中第4段是最核心的電壓感控域，其上間隔三個(gè)氨基酸即為一個(gè)正電荷氨基酸（精氨酸R或賴氨酸K），這種結(jié)構(gòu)域在人類所有的鈉通道α亞基都高度保守（圖3）[14]。已有體外實(shí)驗(yàn)證明p.R222H突變，導(dǎo)致NaV1.9通道開放增強(qiáng)，細(xì)胞興奮性增強(qiáng)，因而臨床上表現(xiàn)為電興奮增高的發(fā)作性疼痛綜合征[6]。值得一提的事，我國(guó)華中科技大學(xué)的學(xué)者首先完成了SCN11A基因突變導(dǎo)致FEPS3的原創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)[1]。

圖3 人類不同電壓門控鈉通道 α亞基第一個(gè)結(jié)構(gòu)域第4跨膜段是高度保守的電壓感控域，其上間隔三個(gè)氨基酸即為一個(gè)正電荷氨基酸（精氨酸R或賴氨酸K），其中222位精氨酸是跨膜段的第一個(gè)正電荷氨基酸位點(diǎn)

離子通道病相對(duì)其他罕見病的治療手段相對(duì)多一些?；颊呒蚁祪?nèi)多數(shù)患者曾接受安乃近或者布洛芬能有效減少發(fā)作次數(shù)和程度，但是不能完全阻斷臨床發(fā)作。患者診斷明確后，我們考慮到鈉通道突變，給予作用于鈉通道的抗癲癇藥物，但是沒有取得任何療效，最后選擇非甾體類止痛藥和5-羥色胺再攝取抑制劑，取得了一定療效。此外，在治療SCN4A基因突變導(dǎo)致的周期性麻痹患者中，已經(jīng)顯示一定療效的醋氮酰胺類藥物是否對(duì)SCN11A基因突變有效，值得進(jìn)一步觀察。局部薄荷醇可阻斷背根神經(jīng)節(jié)中的Na v 1.8和Na v 1.9通道，其治療作用也需要進(jìn)一步研究[15]?？傊?，離子通道病的治療需要結(jié)合離子通道的功能狀態(tài)，結(jié)合基礎(chǔ)研究，探索可能的治療方案。

肢體疼痛是神經(jīng)內(nèi)科常見的一種臨床癥狀，多數(shù)患者常常伴隨局部的損傷或者炎癥，或者明確的系統(tǒng)性疾病，因而相對(duì)容易確定病因。然而，當(dāng)患者沒有伴隨這些癥狀和體征時(shí)，肢體疼痛的診斷有時(shí)將變得無從下手，而且部分患者存在心理異常，常常被誤認(rèn)為“非器質(zhì)性病變”。本專欄連續(xù)報(bào)道2例以肢體疼痛為主要表現(xiàn)的罕見病患者，從不同的方面闡述了疼痛發(fā)生的可能原因。其實(shí)，疼痛是一種帶有主觀感受的防御性反應(yīng)，其本質(zhì)是一種電興奮性異常的表現(xiàn)，當(dāng)出現(xiàn)原發(fā)性肢體疼痛時(shí)，臨床醫(yī)生應(yīng)該從疼痛發(fā)生和傳導(dǎo)的解剖基礎(chǔ)著手，重點(diǎn)關(guān)注外周感受器、離子通道、小纖維神經(jīng)等方面的病因。