補(bǔ)腎活血方聯(lián)合低分子肝素對(duì)子宮動(dòng)脈血流異常致腎虛血瘀型復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的療效及血清相關(guān)因子影響

宗海娟 蔣學(xué)祿

1 浙江中醫(yī)藥大學(xué) 浙江 杭州 310053

2 浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院 浙江 杭州 310006

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(RSA)是臨床上常見(jiàn)的婦產(chǎn)科疾病，其發(fā)病率為1%～5%[1]，并有逐年增加趨勢(shì)。子宮動(dòng)脈血流高阻力是導(dǎo)致RSA發(fā)生的重要因素[2]。中醫(yī)學(xué)將復(fù)發(fā)性流產(chǎn)歸屬于“滑胎”“數(shù)墮胎”等范疇，其中腎虛血瘀型是常見(jiàn)證候，補(bǔ)腎活血成為治療該病的主要治法。研究發(fā)現(xiàn)針對(duì)子宮動(dòng)脈血流異常所致的RSA患者，中西醫(yī)結(jié)合治療較單純的西醫(yī)抗凝治療具有更好的臨床療效[3]。同型半胱氨酸（Hcy）是反應(yīng)血液高凝狀態(tài)的重要指標(biāo)，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）與血管新生密切相關(guān)，兩者對(duì)妊娠結(jié)局具有重要影響。本研究選取子宮動(dòng)脈血流異常的腎虛血瘀型RSA患者為研究對(duì)象，在西醫(yī)抗凝治療基礎(chǔ)上加用中藥補(bǔ)腎活血方探討其對(duì)RSA患者的中醫(yī)證候積分、子宮動(dòng)脈血流參數(shù)及外周血Hcy、VEGF的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選取2017年1月至2018年12月我院門診及住院的84例經(jīng)多普勒超聲證實(shí)存在子宮動(dòng)脈血流異常的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組。對(duì)照組41例，年齡20～40歲，平均32.17±3.90歲；平均流產(chǎn)次數(shù)2.46±0.72次。觀察組43例，年齡22～39歲，平均31.52±4.89歲；平均流產(chǎn)次數(shù)2.33±0.68次。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《實(shí)用婦產(chǎn)科學(xué)》制定的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。②存在子宮動(dòng)脈血流參數(shù)異常：一側(cè)或雙側(cè)子宮動(dòng)脈血流阻力指數(shù)（RI）≥0.8，或雙側(cè)子宮動(dòng)脈收縮期峰值流速/舒張末期流速(S/D)之和≥12。③符合中醫(yī)腎虛血瘀型診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考《中醫(yī)臨床診療指南釋義（婦科疾病分冊(cè)）》有關(guān)腎虛血瘀型標(biāo)準(zhǔn)[5]：主癥為屢孕屢墮，應(yīng)期而墮，腰膝酸軟，陰道出血，色黯夾血塊。次癥為頭暈耳鳴，小便頻數(shù)，夜尿頻多，面色晦黯。舌淡或紫黯或有瘀點(diǎn)或瘀斑，脈沉澀或滑。主癥兼任意兩項(xiàng)次癥，結(jié)合舌脈可診斷。④自愿參加本次研究，并簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在其他致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)疾病如染色體異常、生殖系統(tǒng)解剖畸形、遺傳性疾病、內(nèi)分泌功能異常、自身免疫性抗體陽(yáng)性等；②嚴(yán)重心肝腎器質(zhì)性疾??；③合并腫瘤或血液系統(tǒng)疾病者；④有低分子肝素禁忌癥如肝腎功能不全、出血等；⑤依從性差，難以配合者。

1.4 治療方法：分述如下。

1.4.1 對(duì)照組：將入組患者自孕6周起予常規(guī)保胎治療加低分子肝素鈣（速碧林，葛蘭素史克有限公司），4100 IU皮下注射，1次/d,常規(guī)保胎治療：地屈孕酮片10mg，首劑量40mg/d，隨后調(diào)整為10mg/8h口服；維生素E膠囊0.1g，口服，1次/d；每周檢測(cè)血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能，治療至妊娠滿12周或妊娠結(jié)束。

1.4.2 觀察組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上采用補(bǔ)腎活血方：菟絲子、黨參各15g，桑寄生、川續(xù)斷、丹參、白術(shù)、赤芍、阿膠、當(dāng)歸、炒白芍各10g，川芎、甘草各6g。每日1劑，水煎，取汁200ml，早晚分服。

1.5 觀察指標(biāo)：分述如下。

1.5.1 臨床療效：判定標(biāo)準(zhǔn)：治愈：臨床癥狀消失并且B超顯示胚胎發(fā)育情況與孕周相符，雙側(cè)子宮動(dòng)脈血流阻力指數(shù)（RI）均＜0.8和雙側(cè)子宮動(dòng)脈收縮期峰值流速/舒張末期流速（S/D）之和＜12；好轉(zhuǎn)：臨床癥狀基本消失，B超顯示胚胎發(fā)育情況與孕周基本相符，雙側(cè)RI或者S/D之和較前改善；無(wú)效：胚胎發(fā)育不正?；蛩劳觯p側(cè)RI或者S/D之和無(wú)改善或者惡化。

1.5.2 中醫(yī)證候積分：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]，對(duì)腎虛血瘀型RSA患者中醫(yī)癥狀及體征量化，按照輕重程度分為0～3分。主要指標(biāo)為：腰膝酸軟，頭暈耳鳴，夜尿頻多，陰道出血，面色晦黯，舌質(zhì)紫黯或有瘀點(diǎn)瘀斑。

1.5.3 子宮動(dòng)脈血流參數(shù)：比較治療前（孕6周）、治療后（孕12周）患者的雙側(cè)子宮動(dòng)脈RI及S/D之和。采用多普勒超聲診斷儀（美國(guó)GELOGIQ），經(jīng)子宮縱切面檢測(cè)宮頸內(nèi)口水平，探頭向外側(cè)傾斜掃查至子宮外側(cè)緣，確定子宮動(dòng)脈，選取3～5個(gè)穩(wěn)定波形，測(cè)定血流參數(shù)，上述操作由同一位超聲醫(yī)生完成。

1.5.4 血清Hcy、VEGF：分別于治療前（孕6周）、治療后（孕12周）在清晨空腹?fàn)顟B(tài)下抽取肘靜脈血5ml，3000r/min離心，分離血清，血清Hcy測(cè)定采用高效液相色譜法，VEGF測(cè)定采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法，ELISA試劑盒購(gòu)自美國(guó)Phoenix Pharmaceuticals公司。

1.5.5 不良反應(yīng)：主要包括胃腸道反應(yīng)、出血傾向、肝腎功能異常、過(guò)敏反應(yīng)等方面。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：應(yīng)用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 23.0處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料分析采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較：觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較

2.2 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較：治療前兩組患者中醫(yī)證候積分無(wú)顯著性差異（P＞0.05），兩組治療后中醫(yī)證候積分比較，觀察組顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s，分）

表2 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s，分）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05。

images/BZ_12_1310_1102_2302_1160.png12.29±1.92*8.16±2.15*△對(duì)照組觀察組41 43 20.05±2.09 20.53±2.35

2.3 兩組治療前后子宮動(dòng)脈血流參數(shù)比較：治療前兩組患者動(dòng)脈血流參數(shù)無(wú)顯著性差異（P＞0.05），治療后兩組患者的雙側(cè)RI均下降，S/D之和改善（P＜0.05）,觀察組雙側(cè)RI下降更明顯，S/D之和改善更顯著（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后子宮動(dòng)脈血流參數(shù)比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05。

images/BZ_12_1310_1814_2302_1881.png對(duì)照組（41例）觀察組（43例）15.34±1.15 11.92±1.23*16.04±1.25 10.80±1.29*△治療前治療后治療前治療后0.879±0.081 0.809±0.080*0.884±0.075 0.772±0.079*△0.894±0.066 0.834±0.071*0.892±0.051 0.788±0.064*△

2.4 兩組治療前后血清Hcy、VEGF比較：治療前兩組患者血清Hcy及VEGF水平比較無(wú)顯著性差異（P＞0.05），治療后兩組患者血清Hcy水平均下降（P＜0.05），觀察組顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。治療后兩組患者血清VEGF水平均升高（P＜0.05），觀察組顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后血清Hcy、VEGF比較（±s）

表4 兩組治療前后血清Hcy、VEGF比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05。

images/BZ_12_1310_2747_2302_2810.png959.08±90.25 1912.15±103.35*972.31±127.87 2384.83±129.77*△對(duì)照組41觀察組43治療前治療后治療前治療后12.18±1.82 9.88±1.06*12.01±1.92 4.64±1.21*△

2.5 兩組不良反應(yīng)比較：觀察組治療過(guò)程中不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表5。

表5 兩組不良反應(yīng)比較

3 討論

中醫(yī)學(xué)將本病歸屬于“滑胎”“數(shù)墮胎”“胎動(dòng)不安”等范疇，《醫(yī)學(xué)衷中參西錄·醫(yī)方》曰“男女生育，皆賴腎臟作強(qiáng)，腎旺自能蔭胎，腎氣盛則胎元固，自無(wú)胎漏胎動(dòng)不安之慮”，歷代醫(yī)家認(rèn)為腎虛為該病的基本病機(jī)?！鹅`樞·邪氣臟腑病形》曰：“有所墮墜，惡血留內(nèi)?！薄夺t(yī)林改錯(cuò)》云：“常有連傷數(shù)胎者……不知子宮內(nèi)，先有血占其地……血不能入胎胞……胎無(wú)血養(yǎng)，故小產(chǎn)。”RSA患者屢孕屢墮，久病必虛，久病必瘀，腎虛為本，血瘀為標(biāo)，腎虛血瘀為本病的常見(jiàn)證候，補(bǔ)腎活血化瘀成為基本治法，臨床療效亦證實(shí)了理論的有效性。腎虛血瘀在一定程度上與現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)的RSA患者血栓前狀態(tài)致微循環(huán)障礙相契合。本研究所用方劑由《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》的壽胎丸化裁而來(lái)，方中菟絲子補(bǔ)腎固精，填精益髓，為君藥；桑寄生、續(xù)斷補(bǔ)肝腎，固沖任，為臣藥；阿膠滋陰養(yǎng)血，白術(shù)健脾益氣安胎，黨參補(bǔ)氣生血，當(dāng)歸補(bǔ)血活血，白芍養(yǎng)血柔肝，丹參、川芎、赤芍活血祛瘀，俱為佐藥；甘草調(diào)和諸藥，為使藥。全方共奏補(bǔ)腎活血、祛瘀安胎之功效。

正常妊娠時(shí)，子宮動(dòng)脈會(huì)隨著孕周的增加而增粗，并加快血液流速，減少子宮動(dòng)脈阻力，但RSA患者由于螺旋動(dòng)脈被滋養(yǎng)細(xì)胞侵入出現(xiàn)障礙，阻力增加，導(dǎo)致胚胎缺血缺氧，最終發(fā)生流產(chǎn)。低分子肝素一方面通過(guò)抑制滋養(yǎng)細(xì)胞凋亡和誘導(dǎo)滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲發(fā)揮作用，另一方面通過(guò)抗凝作用起效，即阻止纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白，減少血小板的聚集和活化，抑制微血栓的形成。藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎類中藥能夠調(diào)節(jié)滋養(yǎng)細(xì)胞的增殖與凋亡，并具有免疫調(diào)節(jié)功能，活血化瘀類中藥能夠改善機(jī)體的高凝狀態(tài)[7]。

Hcy與血液高凝狀態(tài)相關(guān)，主要由蛋氨酸代謝過(guò)程中產(chǎn)生，通過(guò)直接或間接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞促進(jìn)血栓的形成。正常情況下，機(jī)體Hcy濃度在5～10μmol/L，妊娠8～12月時(shí)含量明顯下降，但在子宮動(dòng)脈高阻力的RSA患者中，則存在Hcy持續(xù)高水平。高水平的Hcy激活凝血因子Ⅶ和Ⅴ，降低抗凝血因子Ⅲ和Ⅳ的活性，提高血栓素水平，使機(jī)體處于高凝狀態(tài)，促進(jìn)微血栓的形成，同時(shí)引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，導(dǎo)致微循環(huán)障礙[8]。VEGF能夠促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)微血管生成，是重要的促血管生成因子。研究發(fā)現(xiàn)，RSA患者血清VEGF低于正常妊娠者，低水平的VEGF導(dǎo)致微血管網(wǎng)絡(luò)生成障礙，滋養(yǎng)細(xì)胞得不到充分的血液供應(yīng)來(lái)增殖及侵入，胚胎處于缺血缺氧狀態(tài)，導(dǎo)致流產(chǎn)。低分子肝素通過(guò)上調(diào)VEGF表達(dá)，促進(jìn)微血管生成發(fā)揮作用?；钛鲱愔兴幠軌虼龠M(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，建立微血管網(wǎng)絡(luò)，改善微循環(huán)[9]。

本研究探討了中西醫(yī)結(jié)合治療對(duì)子宮動(dòng)脈血流高阻力的腎虛血瘀型RSA患者的子宮動(dòng)脈參數(shù)和血清Hcy、VEGF影響，分別從宏觀、微觀角度闡述中西醫(yī)結(jié)合治療本病的有效性。研究結(jié)果提示，觀察組具有更好的臨床有效率，且子宮動(dòng)脈血流參數(shù)改善更明顯。從微循環(huán)的角度研究發(fā)現(xiàn)，觀察組的Hcy下降和VEGF上調(diào)更明顯，更有利于微血管網(wǎng)絡(luò)的建立和血液高凝狀態(tài)的改善。此外，觀察組的中醫(yī)證候積分降低更明顯，患者的生活質(zhì)量更高，更有利于妊娠的順利進(jìn)行。

綜上所述，補(bǔ)腎活血方聯(lián)合低分子肝素對(duì)子宮動(dòng)脈血流阻力升高的腎虛血瘀型RSA患者可明顯降低子宮動(dòng)脈阻力，緩解血液高凝狀態(tài)，促進(jìn)微循環(huán)改善，具有更好的臨床療效，值得臨床推廣。