疤痕子宮患者行體外受精-胚胎移植后選擇性單胚移植的臨床結(jié)局

趙曼林，李 清，許偉標(biāo)，黃 芩，韋 燾

（1）廣東省珠海市婦幼保健院生殖中心，廣東珠海 519000；2）湖北省松滋市第二人民醫(yī)院，湖北松滋 434217；3）昆明醫(yī)科大學(xué)教務(wù)處；4）圖書館，云南昆明 650500）

瘢痕子宮是指剖宮產(chǎn)手術(shù)或肌壁間肌瘤剝除術(shù)后的子宮，以剖宮產(chǎn)手術(shù)者常見[1]。隨著二胎政策的開放，疤痕子宮患者因不孕癥選擇體外受精-胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET）來解決再次生育的不孕患者日益增加。瘢痕子宮對(duì)再次妊娠的孕期和分娩及產(chǎn)后等過程有較大影響，瘢痕子宮再次妊娠過程中可能發(fā)生子宮破裂、產(chǎn)后出血、前置胎盤等，雙胎妊娠多胎妊娠可增加上述并發(fā)癥發(fā)生的概率；本研究回顧性分析比較疤痕子宮患者體外受精選擇性單胚移植（elective single embryo transfer，ESET）與雙胚移植（double embryo transplantation，EDET）的臨床結(jié)局，以對(duì)臨床應(yīng)用做出參考。

1 資料與方法

1.1 基本資料

選擇2016 年1 月至2016 年12 月在珠海市婦幼保健院生殖中心行IVF 的99 例瘢痕子宮不孕患者作為研究對(duì)象，不孕原因包括：盆腔輸卵管因素、男方因素、排卵障礙、子宮內(nèi)膜異位癥而非子宮腺肌癥患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：既往有剖宮產(chǎn)史的繼發(fā)不孕患者，患者年齡小于42.6 歲，D3 日優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)≥2 個(gè)，采用長(zhǎng)方案促排卵。按照D3 日移植優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)分為選擇性單胚移植組（ESET 組）和雙胚移植組（DET 組）。

1.2 方法

1.2.1 促排卵方案超排卵方法：常規(guī)長(zhǎng)方案月經(jīng)黃體中期常規(guī)用短效或長(zhǎng)效GnRH-a（長(zhǎng)效GnRH-a1.25～1.875 mg，短 效GnRH-a 0.1 mg），降調(diào)節(jié)，降調(diào)節(jié)后14～20 d 應(yīng)用肌肉注射促性腺激素（Gn）：重組促卵泡素（r-FSH，果納芬，75 IU/支，瑞士雪蘭諾公司）或尿促卵泡素（麗申寶，75 IU/支，中國(guó)麗珠醫(yī)藥公司）或（和）尿促性腺激素（HMG 75 IU/支，中國(guó)麗珠醫(yī)藥公司）。陰道B 超監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育情況，當(dāng)主導(dǎo)卵泡直徑≥18 mm時(shí)注射艾澤250 μg（瑞士雪蘭諾公司），36～38 h 后經(jīng)陰道取卵。

1.2.2 胚胎評(píng)分和移植卵后72 h 對(duì)胚胎進(jìn)行觀察并評(píng)分，選擇第3 天優(yōu)質(zhì)胚胎，單胚胎移植組選擇1 個(gè)，雙胚胎移植組選擇2 個(gè)優(yōu)質(zhì)胚胎移植至宮腔。胚胎評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：A 級(jí)胚胎：細(xì)胞大小均勻，形狀規(guī)則，透明帶完整。胞質(zhì)均勻清晰，沒有顆?，F(xiàn)象，碎片0%～5%之間；B 級(jí)胚胎：細(xì)胞大小略不均勻，形狀略不規(guī)則，胞質(zhì)可有顆?，F(xiàn)象，碎片在6%～20%之間；C 級(jí)胚胎：細(xì)胞大小明顯不均勻，可有明顯的形狀不規(guī)則，胞質(zhì)可有顆?，F(xiàn)象，碎片在21%～50%之間；D 級(jí)胚胎：細(xì)胞大小嚴(yán)重不均勻，胞質(zhì)可有嚴(yán)重顆?，F(xiàn)象，細(xì)胞碎片超過50%。A 級(jí)胚胎和B 級(jí)胚胎為優(yōu)質(zhì)胚胎。

1.2.3 妊娠結(jié)局判斷移植后2 周，檢驗(yàn)血人絨毛膜促性腺激素判斷是否妊娠。陽性者2～3 周后B 超觀察妊娠囊數(shù)目和胎心搏動(dòng)，宮內(nèi)見胎心搏動(dòng)確定是否為臨床妊娠。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

本研究顯示選擇性單胚移植（ESET 組）和雙胚移植組（DET 組）患者的年齡、體重指數(shù)、不孕年限相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1，Gn 天數(shù)、Gn 用量、HCG 日雌二醇值、子宮內(nèi)膜厚度、獲卵數(shù)、正常受精率、D3 天可移植胚胎數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。ESET組與DET 組相比，ESET 組妊娠率低于DET 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），ESET 組抱嬰率低于DET 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但ESET 組與DET 組相比，種植率、流產(chǎn)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），該項(xiàng)研究中，DET 組的多胎妊娠率為30.30%，而ESET 組無多胎妊娠者（P＜0.01）。DET 組中發(fā)生兩例雙胎自然減一胎，1 例雙胎畸形引產(chǎn)，1 例單胎畸形引產(chǎn)。DET 組的胎兒畸形率為9.09%，而ESET 組未發(fā)現(xiàn)畸形胎兒（P＜0.01）。DET 組的早產(chǎn)率為26.92%，而ESET 組無早產(chǎn)發(fā)生（P＜0.01）。DET 組的新生兒出生孕周和新生兒體重均較ESET 組降低，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表1 單胚移植組和雙胚移植組患者一般情況比較（）Tab.1 A comparison of general conditions of patients with single and double embryo transplant groups（）

表1 單胚移植組和雙胚移植組患者一般情況比較（）Tab.1 A comparison of general conditions of patients with single and double embryo transplant groups（）

表2 單胚移植組和雙胚移植組患者體外受精情況比較（）（1）Tab.2 A comparison of in vitro fertilization in patients with single embryo transplantation group and double embryo transplantation groups（）（1）

表2 單胚移植組和雙胚移植組患者體外受精情況比較（）（1）Tab.2 A comparison of in vitro fertilization in patients with single embryo transplantation group and double embryo transplantation groups（）（1）

表2 單胚移植組和雙胚移植組患者體外受精情況比較（）（2）Tab.2 A comparison of in vitro fertilization in patients with single embryo transplantation group and double embryo transplantation groups（）（2）

表2 單胚移植組和雙胚移植組患者體外受精情況比較（）（2）Tab.2 A comparison of in vitro fertilization in patients with single embryo transplantation group and double embryo transplantation groups（）（2）

表3 單胚移植組和雙胚移植組患者妊娠結(jié)局比較（%）（1）Tab.3 A comparison of pregnancy outcomes between single and double embryo transplant groups（%）（1）

表3 單胚移植組和雙胚移植組患者妊娠結(jié)局比較（）（2）Tab.3 A comparison of pregnancy outcomes between single and double embryo transplant groups（%）（2）

表3 單胚移植組和雙胚移植組患者妊娠結(jié)局比較（）（2）Tab.3 A comparison of pregnancy outcomes between single and double embryo transplant groups（%）（2）

與單胚移植組比較，*P ＜0.05，*P ＜0.01。

3 討論

瘢痕子宮是指剖宮產(chǎn)手術(shù)或肌壁間肌瘤剝除術(shù)后的子宮。隨著二胎政策的出臺(tái)，越來越多有剖宮產(chǎn)史的育齡女性加入到預(yù)備媽媽的隊(duì)伍中來，瘢痕子宮再次妊娠的比例也不斷升高，其再次分娩問題也成為醫(yī)生和孕婦面臨的難題。它有可能會(huì)出現(xiàn)有別于普通妊娠孕婦的一些特殊并發(fā)癥，比如孕早期的子宮切口疤痕妊娠、孕中晚期的前置胎盤、胎盤粘連甚至胎盤植入，胎盤早剝，自發(fā)性的子宮破裂、產(chǎn)后出血等，這些并發(fā)癥一旦發(fā)生，嚴(yán)重威脅到母嬰健康。雙胎妊娠會(huì)增加這些并發(fā)癥發(fā)生的概率[2-5]。世界上第一個(gè)“試管嬰兒”路易絲·布朗是伴隨體外授精技術(shù)的發(fā)展而來的?！霸嚬軏雰骸币徽Q生就引起了世界科學(xué)界的轟動(dòng)，甚至被稱為人類生殖技術(shù)的一大創(chuàng)舉，也為治療不孕不育癥開辟了新的途徑。在使用輔助生殖技術(shù)（ART）治療之后，全世界有大量的多胎妊娠和分娩[6]。雖然已作出努力，增加選擇性單胎移植周期的比例[7]，但由于母嬰的臨床風(fēng)險(xiǎn)以及早產(chǎn)兒和低出生體重嬰兒的新生兒護(hù)理費(fèi)用增加，多胎妊娠率或多胎妊娠率仍處于大多數(shù)人認(rèn)為不可接受的水平。北歐、澳大利亞和日本已經(jīng)率先采用ESET[8]。在本研究中，DET 組的多胎妊娠率為30.30%，而ESET 組無多胎妊娠者。DET 組的胎兒畸形率為9.09%，而ESET 組未發(fā)現(xiàn)畸形胎兒。DET 組的早產(chǎn)率為26.92%，而ESET 組無早產(chǎn)發(fā)生?；隈：圩訉m婦女身體條件的特殊性，若行IVF 多胚胎移植（2 枚或3 枚）后獲雙胎/3胎妊娠，將面臨巨大的產(chǎn)科風(fēng)險(xiǎn)。

George Patounakis 等[9]的一項(xiàng)前瞻性研究以確定先前的剖宮產(chǎn)史是否使胚胎移植更加困難，并影響妊娠結(jié)局。結(jié)果顯示盡管剖宮產(chǎn)患者的胚胎移植時(shí)間長(zhǎng)，移植手術(shù)顯然比較困難，但與其他婦女的妊娠結(jié)局并無不同。張寧源等[10]以研究剖宮產(chǎn)在影響臨床妊娠結(jié)局和避免體外受精并發(fā)癥方面應(yīng)該發(fā)揮什么作用為目的，以ESET 和DET 為研究對(duì)象，以評(píng)價(jià)ESET 對(duì)有剖宮產(chǎn)瘢痕的患者的臨床療效和安全性。結(jié)果顯示先前的剖宮產(chǎn)疤痕并不影響胚胎植入和IVF 的妊娠結(jié)局。在先前剖宮產(chǎn)患者的ESET 組和DET 組中，胚胎植入率、妊娠率、流產(chǎn)率和帶回家嬰兒率相似。然而，DET組的多胎妊娠率高達(dá)50%，導(dǎo)致早產(chǎn)更多，出生體重更低。ESET 是一種普遍接受的策略，以避免多胎妊娠和改善產(chǎn)科和新生兒?jiǎn)翁ト焉锏慕Y(jié)局在IVF 患者有剖宮產(chǎn)史。Klenov 等[11]在對(duì)美國(guó)供體卵母細(xì)胞體外受精中單胚移植和雙胚移植的分析比較中，觀察ESET 和DET 對(duì)IVF 供體卵母細(xì)胞IVF的活出生率和多胎率的周期水平和臨床水平的影響。結(jié)果顯示，隨著臨床使用ESET 的頻率增加，活出生率沒有明顯變化。隨著ESET 利用率的增加，多胎率明顯降低，IVF 受孕后代的平均體重和分娩時(shí)胎齡隨著臨床使用ESET 的頻率增加而增加，使用ESET 頻率較高的美國(guó)IVF 診所具有臨床可比的活出生率，而多胎率明顯低于使用較低頻率的ESET 的診所，后代平均體重和分娩時(shí)胎齡隨著ESET 利用率的提高而增加，進(jìn)一步證實(shí)了ESET的安全性。Monteleone 等[12]觀察2 枚胚胎與2 枚順序單胚胎移植方案觀察對(duì)多胎妊娠的影響。研究的目的是比較兩個(gè)胚胎一個(gè)接一個(gè)的選擇性移植的累積成功率，以及在一個(gè)良好的預(yù)后人群中，單次選擇性雙胚胎移植的成功率。結(jié)果顯示兩組臨床妊娠結(jié)局相似，2 枚胚胎移植組多胎妊娠率明顯低于DET 組，結(jié)論提示應(yīng)鼓勵(lì)預(yù)后良好的夫婦ESET，因?yàn)镋SET 保持了累積的臨床妊娠率，避免了多胎妊娠，從而降低了產(chǎn)婦和新生兒的產(chǎn)科并發(fā)癥和間接治療費(fèi)用。Zhang N 等[13]回顧性分析130 例剖宮產(chǎn)瘢痕患者行體外受精-胚胎移植（IVF-ET）的妊娠、分娩及新生兒結(jié)局。結(jié)果顯示剖宮產(chǎn)組與陰道分娩組的妊娠率、多胎妊娠率、流產(chǎn)率、異位妊娠率、分娩胎齡、早產(chǎn)率、新生兒出生體重、帶回家嬰兒率均相似。既往剖宮產(chǎn)瘢痕對(duì)IVF 的胚胎著床和妊娠結(jié)局無影響。在以前剖宮產(chǎn)患者的ESET 和DET 組中，胚胎植入率、妊娠率、流產(chǎn)率和帶回家的嬰兒率相似。DET 組多胎妊娠率為50%，早產(chǎn)率和出生體重降低，顯示選擇性單胚胎移植是避免多胎妊娠、改善剖宮產(chǎn)前IVF 患者單胎妊娠的產(chǎn)科結(jié)局和新生兒結(jié)局的有效方法。本研究顯示ESET 組與DET 組相比，ESET 組妊娠率、抱嬰率低于DET 組，有顯著性差異，但ESET組與DET 組相比，種植率、流產(chǎn)率無顯著性差異。結(jié)論顯示瘢痕子宮患者IVF D3 行ESET 能獲得與DET 相似的種植率，能顯著降低甚至避免多胎妊娠的發(fā)生，瘢痕子宮患者IVF D3 行ESET 是可行的。

輔助生殖技術(shù)（ART）與潛在風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，主要與多胎妊娠有關(guān)，IVF 后，尤其瘢痕子宮IVF 后多個(gè)胚胎的移植增加了雙胞胎和高級(jí)生育的風(fēng)險(xiǎn)[14-16]。中國(guó)二胎政策的出臺(tái)后，瘢痕子宮再次妊娠的比例也不斷升高，ESET 是降低IVF 多胎風(fēng)險(xiǎn)的最有效方法之一，ESET 可以避免移植多胎的醫(yī)源性多胎妊娠，這是一種在世界范圍內(nèi)日益發(fā)展的做法。許多病人和臨床醫(yī)生不愿意接受ESET，因?yàn)橛醒芯繄?bào)告說，由于移植了兩個(gè)或更多胚胎而不是ESET，活產(chǎn)率更高。移植胚胎數(shù)目越多，越容易多胎妊娠，而早產(chǎn)是又多胎妊娠最常見的并發(fā)癥，早產(chǎn)兒胎齡、體重極低甚至發(fā)生腦癱及新生兒死亡的發(fā)生率均比單胎妊娠高[17-18]。ESET 的其他障礙包括胚胎移植失敗后流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)、患者對(duì)雙胞胎的偏好、缺乏對(duì)多胎相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)和并發(fā)癥的了解以及多個(gè)IVF 周期的高昂成本。充分應(yīng)用ESET，在不影響治療成功的情況下影響并發(fā)癥的發(fā)生率，仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。