87 例耐多藥肺結核并偽膜性腸炎患者的臨床特征

沈凌筠，朱惠瓊

（昆明市第三人民醫(yī)院結核三科，云南昆明 650041）

偽膜性腸炎（pseudomembranous colitis，PMC）是一種主要發(fā)生于結腸和小腸的急性纖維素滲出性炎性反應，是臨床上較為常見的疾病，多系抗生素應用后導致正常菌群失調，由難辨梭狀芽孢桿菌大量繁殖，產生外毒素引起。本病常發(fā)生于腹部手術和應用廣譜抗生素的患者，尤以老年人和免疫低下者多見[1-2]。近年來，由于耐藥肺結核病例增多，抗癆方案中使用抗生素的比例及種類增加，耐藥肺結核并發(fā)PMC 病例隨之增多。為總結耐藥肺結核并發(fā)PMC 患者的臨床規(guī)律，為疾病的診治提供更多循證依據，現就昆明市第三人民醫(yī)院近4 a 收治的耐多藥肺結核并發(fā)PMC 病例的臨床特征分析總結如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2014 年1 月至2018 年1 月間昆明市第三人民醫(yī)院確診的并發(fā)PMC 耐多藥肺結核住院患者87例，其中男性47 例（54.02%），女性40 例（45.98%）；年齡18～79 歲，平均（41.57±9.03）歲。病例資料不完整、＜18 歲者排除。

1.2 耐多藥肺結核并發(fā)PMC 診斷標準[3]

（1）細菌學檢查證實為至少對異煙肼、利福平耐藥的肺結核患者；（2）抗癆治療過程中出現腹瀉、腹痛等癥狀，部分患者可排出斑塊狀偽膜，也可伴有腹脹、惡心、嘔吐、發(fā)熱等癥狀。纖維結腸鏡下可見黏膜發(fā)紅、水腫，表面覆蓋不同形狀偽膜；（3）除外潰瘍性結腸炎、結腸Crohn 病等腸炎性疾病。

1.3 研究方法

采用統(tǒng)一的信息采集表回顧收集患者的一般人口學資料和臨床資料，臨床資料包括：耐藥信息、臨床表現、腹瀉前抗生素應用、輔助檢查、治療及預后等。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 統(tǒng)計軟件進行數據處理，計數資料采用例數（%）描述，非正態(tài)分布計量資料計算中位數。等級資料和偏態(tài)分布資料的差異比較采用非參數秩和檢驗，統(tǒng)計學檢驗水準取0.05。

2 結果

2.1 一般資料

87 例患者中，初治耐多藥18 例（20.69%），復治耐多藥69 例（79.31%）。涂陰培陽耐多藥肺結核19 例（21.84%），涂陽培陽耐多藥肺結核68例（78.16%）。其中耐HR19 例（21.84%），耐HRE18 例（20.69%），耐HRS15 例（17.24%），耐HRP13 例（14.94%），廣泛耐藥22 例（25.29%）。

2.2 臨床表現

全部患者均有腹痛癥狀，為鈍痛、脹痛或陣發(fā)性絞痛，全腹痛45 例（51.72%），下腹痛38 例（43.68%），臍周痛26 例（29.89%）。全部患者均有腹瀉，每日5～25 余次不等，其中水樣便者46例（52.87%），黏液膿血便者18 例（20.69%），糞便中帶有片狀和（或）條索狀偽物者23 例（26.44%）。伴腹脹和（或）惡心、嘔吐58 例（66.67%）。發(fā)熱46 例（52.87%），其中高熱19 例（21.84%）。12 例病程較長的患者伴有下肢凹陷性水腫、腹水和電解質紊亂及低蛋白血癥。全部患者均伴乏力不適。

2.3 實驗室檢查

（1）血常規(guī)：血白細胞及中性粒細胞升高78例（89.66%）；（2）大便常規(guī)：初期多正常，后期可見潛血陽性（14 例，16.09%），可見膿細胞、白細胞（26 例，29.89%）；（3）大便細菌及真菌培養(yǎng)全部為陰性，糞便難辨梭狀桿菌毒素A 檢測陽性26 例（29.89%）；（4）其他：低蛋白血癥者32 例（36.78%），水電解質紊亂者16 例（18.39%）。

2.4 內鏡表現

結腸鏡檢查，20 例病變腸段黏膜呈輕度表現：以充血、水腫為主，充血斑上有點狀偽膜；39 例呈中度表現：見散在分布、大小不等圓形或卵圓形微隆起性病灶，表面覆以黃白苔樣偽膜，不易剔除，周邊紅暈，病灶間黏膜正?；虺溲?8 例呈重度表現：黏膜充血、水腫，可見密集分布地圖樣或斑片狀偽膜，偽膜甚至可融合成片形成管型覆蓋整個黏膜，偽膜厚，剔除偽膜后，可見其下方腸黏膜充血[4]。病變累及乙狀結腸8 例（9.20%），降結腸5 例（5.75%），橫結腸以上2 例（2.30%），直腸、乙狀結腸均受累72 例（82.76%），與文獻報道直腸、乙狀結腸病變高達80%～100%相符[5]。

2.5 治療與預后

87 例患者除3 例因病情需要繼續(xù)使用原抗癆方案外，其余均停用原抗癆方案，并給予口服甲硝唑0.4 g/次，3 次/d，或萬古霉素0.5 g/次，1 次/6 h。病情嚴重者口服萬古霉素加靜滴甲硝唑0.5 g/次，2 次/d。同時給予乳酸桿菌、雙歧桿菌類藥物調整菌群失調，加強營養(yǎng)支持，維持水電解質及酸堿平衡，止瀉對癥治療，療程2 周。治療72 h 后，19 例腹瀉停止，癥狀消失（顯效），63 例大便次數及性狀明顯好轉，全身癥狀改善（有效），2 例大便次數及性狀，全身癥狀均無改善（無效），3 例因原發(fā)病加重同時并發(fā)腸結核，消化道癥狀較重，嚴重營養(yǎng)不良，水鹽電解質紊亂死亡，死亡率3.45%。

2.6 初治和復治患者腹瀉前抗生素使用時間、內鏡下病變嚴重程度比較

初治耐藥患者腹瀉前抗生素使用時間明顯長于復治耐藥患者（P=0.002），且內鏡下病變嚴重程度輕于復治耐藥患者（P=0.045），見表1。

表1 初治和復治患者腹瀉前抗生素使用時間、內鏡下病變嚴重程度比較Tab.1 Comparisons of antibiotic usage time and endoscopic lesion severity between the first-treated and retreated patients before and after the diarrhea treatment

3 討論

在結核病化學治療過程中，由于不足夠或不恰當的藥物使用，耐藥結核病尤其是耐多藥結核病例不斷增加，漸已成為結核病控制工作的難點問題。耐多藥肺結核(MDR-TB)是指對含異煙肼（H）和利福平（R）在內的兩種以上抗結核藥物耐藥的肺結核，其治療難度大、周期長[6]。臨床對耐多藥肺結核（MDR-TB）的治療遵循個體化治療原則，結合用藥史和藥敏實驗結果選擇抗結核藥物，通常采用4 種以上敏感藥物聯(lián)合治療，且用藥療程較長，用藥一般不少于18 個月[7-8]。由于大多數MDR-TB 的治療用藥都具有嚴重的不良反應[9]，如耳毒性、腎毒性、胃腸道反應、神經衰弱等，加上較高的醫(yī)療費用[10]，給患者及家庭造成沉重的負擔。據世界衛(wèi)生組織2018 年全球結核病報告：2017 年，全世界有55.8 萬人罹患對利福平耐藥結核病，其中82%為耐多藥結核病。我國的耐多藥/對利福平耐藥結核病病例數居世界第二，占全球總數的13%。耐藥結核病患者極易并發(fā)PMC，對臨床和結核防控工作者提出了更高要求。

偽膜性腸炎與長期接受廣譜抗生素治療有關，大多數發(fā)生在抗生素使用后4～10 d，也可早到數小時或遲到停藥后3～4 周，本組患者應用抗生素后出現PMC 的中位時間為12 d。正常狀態(tài)下，機體腸道內存在既定數量和種類的細菌，這些細菌互相制約生存，處于一種平衡狀態(tài)，具有相對的穩(wěn)定性[8]。腸道中的難辨梭狀芽孢桿菌屬條件致病菌，當長期使用廣譜、多種抗生素后，腸道菌群中的敏感細菌受到抑制或被殺滅，腸道內菌群失去平衡，耐藥的難辨梭狀芽孢桿菌因失去了其他細菌的拮抗和制約而大量繁殖，迅速繁殖的難辨梭狀芽孢桿菌產生大量的外毒素，引起黏膜壞死、滲出性炎癥伴假膜形成[9]。除條件致病菌的大量繁殖外，PMC 的發(fā)生還與患者自身免疫功能低下有關，患者自身的免疫狀態(tài)和致病菌繁殖的速度共同影響著PMC 的發(fā)生發(fā)展，復治的耐多藥結核患者多伴有病情不穩(wěn)定或惡化、不規(guī)范化療等特點，病情相對于初治者嚴重，且免疫功能低下，故而發(fā)生PMC 的時間早于初治者，且PMC 較初治者更為嚴重。蘇雪梅等研究指出[10]，偽膜性腸炎的發(fā)生與多種因素有關，其中與抗生素使用時間≥10 d、使用抗生素種類≥2 種、年紀≥60 歲等關系最為密切。從耐多藥肺結核治療方案看，耐多藥結核的治療需根據藥敏結果聯(lián)合用藥，本組患者因抗癆需要服用2 種以上抗生素，且有的為廣譜抗生素，為盡量發(fā)揮抗癆藥物的治療效果，又最大限度減少偽膜性腸炎的發(fā)生，臨床醫(yī)生需謹慎聯(lián)合應用抗生素，合理安排療程，并注意藥物使用過程的監(jiān)測和評估[11-12]。

耐多藥肺結核并發(fā)PMC 的早期診斷、及時治療較為重要，對于耐多藥肺結核抗生素聯(lián)合治療的患者，治療過程一旦出現腹瀉，并伴有腹痛、發(fā)熱等癥狀，臨床應高度懷疑PMC 的可能，應立即停用原有抗生素，及早行結腸鏡檢查，確診前可經驗性口服甲硝唑或萬古霉素。近年來，益生菌的應用日益受到重視，McFarland 等[16]對益生菌在PMC 的預防和治療中應用的Meta 分析表明，益生菌可顯著降低PMC 的發(fā)生率且是PMC 的有效治療手段。臨床上以乳酸菌、雙歧桿菌等應用較為廣泛[17]。由于復治耐藥患者PMC 較初治者更為嚴重，復治耐藥患者的PMC 預防和及時干預更應引起臨床重視。