原發(fā)性肝癌術(shù)后輔助經(jīng)導(dǎo)管動脈栓塞術(shù)的研究進(jìn)展

黎經(jīng)何 史政榮

[摘要] 經(jīng)導(dǎo)管動脈栓塞術(shù)（TACE）作為肝癌完整切除術(shù)后重要的輔助治療手段，其作用已逐漸得到臨床醫(yī)師的重視。目前的研究認(rèn)為肝癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)與潛在微小病灶未能發(fā)現(xiàn)有關(guān)。由于肝癌組織的血液供應(yīng)主要來源于肝動脈，因此術(shù)后輔助TACE可導(dǎo)致栓塞區(qū)域的腫瘤組織缺血和壞死，有利于消除小的殘留癌灶，理論上可以減少復(fù)發(fā)和延長生存期。但實(shí)際臨床療效和應(yīng)用范圍仍然是目前探索及研究的焦點(diǎn)。本文就TACE的應(yīng)用時機(jī)、適用人群、運(yùn)用模式、療效檢測方面研究進(jìn)展進(jìn)行闡述。

[關(guān)鍵詞] 原發(fā)性肝癌;經(jīng)導(dǎo)管動脈栓塞術(shù);輔助治療

[中圖分類號] R6? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）01（c）-0034-04

Research progress on adjuvant transcatheter arterial chemoembolization in postoperative hepatocellular carcinoma

LI Jinghe? ?SHI Zhengrong

Liver Transplantation Center， Department of Hepatobiliary Surgery， the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University， Chongqing? ?400016， China

[Abstract] Transcatheter arterial chemoembolization （TACE） has become an important adjuvant therapy in postoperat -ive hepatocellular carcinoma， and the effect of TACE has gradually gained the attention of clinicians. The current study suggests that recurrence after hepatocellular carcinoma resection is related to the failure to detect potential microscopic lesions in time. Since the blood supply to liver cancer tissue is mainly derived from the hepatic artery， the adjuvant use of TACE can lead to tumor tissue ischemia and necrosis in the embolization area， which can help eliminate small residual cancer， and theoretically can reduce recurrence and prolong survival. However， the actual clinical efficacy and scope of application are still the focus of current explore and research. In this paper， the application opportunity， the applicable population， the application mode and the research progress of efficacy detection of TACE are described.

[Key words] Hepatocellular carcinoma; Transcatheter arterial chemoembolization; Adjuvant therapy

原發(fā)性肝癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，超過50%的新發(fā)病例發(fā)生在中國，已成為中國公共醫(yī)療系統(tǒng)的緊急醫(yī)療負(fù)擔(dān)[1]，其中90%以上為肝細(xì)胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）。目前對于HCC提倡根治性肝切除，但術(shù)后5年內(nèi)無瘤存活率低于30.5%[2]。鑒于其高復(fù)發(fā)率，有人提出治療性肝切除后，予以不同的治療藥物和方法作為術(shù)后輔助治療，包括干擾素，口服化療藥物等[3-4]。然而，研究顯示大部分治療并未降低復(fù)發(fā)風(fēng)險且耐受性差，最重要的是，這些治療與顯著的生存獲益無關(guān)[5]，因此治療方法仍然缺乏標(biāo)準(zhǔn)化。在臨床實(shí)踐中，經(jīng)導(dǎo)管動脈栓塞術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）被認(rèn)為是一種可靠方式來減少肝切除后復(fù)發(fā)。但是目前對于肝癌切除術(shù)后TACE的處理效率尚有爭議，對于存在高?；虻臀Ｒ蛩鼗颊?，術(shù)后TACE的適當(dāng)時間尚未達(dá)成共識。

1 應(yīng)用時機(jī)

原發(fā)性肝癌常常侵犯門靜脈，首次診斷時門靜脈癌栓（portal vein tumor thrombus，PVTT）發(fā)生率達(dá)10%～40%。腫瘤直徑>5 cm的肝癌，術(shù)后提示PVTT達(dá)30%～50%，導(dǎo)致肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，是術(shù)后復(fù)發(fā)最常見的原因[6]。有學(xué)者提出可在術(shù)前運(yùn)用TACE減輕患者的腫瘤負(fù)荷，提高生存率。但一項(xiàng)單中心大樣本研究分析了656例首診HCC患者，提示直接肝切除后1、3、5年總體生存率分別為83.7%、68.9%和57.5%，聯(lián)合術(shù)前TACE總體生存率分別為80.9%、65.0%和54.1%。直接切除組1、3、5年無瘤生存率分別為79.5%、61.7%和49.6%，聯(lián)合組分別為76.0%、55.7%和43.7%，兩組總生存率和無瘤生存率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[7]。相反，對于術(shù)前TACE治療的患者，手術(shù)時間及手術(shù)風(fēng)險較直接進(jìn)行肝切除的患者明顯增加，這與TACE術(shù)后所導(dǎo)致的炎癥、肝外粘連或動脈血栓所致的解剖困難有關(guān)[8]。同時，即使肝癌復(fù)發(fā)患者，在可切除的情況下，也不推薦術(shù)前進(jìn)行TACE，因?yàn)樾g(shù)前TACE可延長手術(shù)時間并增加術(shù)中失血量而不提高生存率[9]。因此，無論是可切除的原發(fā)性HCC的患者，還是可切除復(fù)發(fā)的肝癌患者，目前的研究均未表明其術(shù)前TACE對HCC患者有益。

更多的證據(jù)支持術(shù)后TACE可提高生存患者的預(yù)后。一項(xiàng)回顧性研究表明，術(shù)后聯(lián)合TACE的中位無瘤生存時間為52.0個月，顯著長于單純手術(shù)組的11.1個月;TACE組中位總生存時間 90.7個月，也明顯長于單純手術(shù)組的54.4個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[10]。此與TACE有效滅活、抑制術(shù)后肝內(nèi)殘留腫瘤增殖有關(guān)。Ye等[11]分析了519例接受術(shù)后輔助TACE患者的臨床資料，結(jié)果顯示聯(lián)合TACE相比直接肝切除可有效提高1年內(nèi)生存率，但也強(qiáng)調(diào)并非所有患者都能從術(shù)后TACE中受益。進(jìn)一步的研究提示，術(shù)后TACE對具有微血管浸潤程度（microvascular infiltration，MVI）超出米蘭標(biāo)準(zhǔn)（單個腫瘤直徑≤5 cm;多發(fā)腫瘤<3個，最大直徑 ≤3 cm）的患者有益，但不適用于米蘭標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)的患者[12]。

2 適用人群

TACE推薦用于中期HCC患者的術(shù)后輔助治療。多項(xiàng)大樣本研究顯示，對于低風(fēng)險患者，即腫瘤≤5 cm，病理分級Edmondson Ⅰ/Ⅱ級，無MVI患者，術(shù)后TACE并不會增加術(shù)后的無瘤生存率或總生存率，反而增加進(jìn)行性肝萎縮、肝功能不全和肝功能損害的風(fēng)險;對于腫瘤>5 cm，病理分級Edmondson Ⅲ/Ⅳ級，MVI1或MVI2患者，術(shù)后接受2或3次TACE的患者與未接受TACE或1次TACE的患者比較，顯示出更好的無瘤生存率及總生存率[13-15];對于多發(fā)性病灶肝癌患者，目前主張術(shù)后病理診斷應(yīng)更加注重MVI的判斷;對于MVI陽性患者，術(shù)后TACE是一種安全且必要的干預(yù)措施，可減少術(shù)后復(fù)發(fā)和延長生存期;對于沒有MVI的患者，術(shù)后TACE是不必要的。換句話說，術(shù)后TACE可有效預(yù)防MVI陽性而非MVI陰性型肝癌的復(fù)發(fā)[16]。對于具有合并門靜脈癌栓的肝癌患者，術(shù)后輔助TACE的療效與門靜脈癌栓的侵犯范圍有關(guān)，在遠(yuǎn)端型HVTT（pHVTT）和主干型HVTT（mHVTT）患者中，術(shù)后TACE可使患者的無瘤生存率及總生存率提高。然而，當(dāng)HVTT延伸至下腔靜脈（IVCTT）時，研究證實(shí)術(shù)后TACE對患者沒有生存益處[17]。

3 運(yùn)用模式

3.1 cTACE與DEB-TACE治療

常規(guī)TACE（cTACE）和藥物洗脫珠TACE（DEB-TACE）的臨床功效對比仍然是值得爭論的一個問題。Kloeckner等[18]比較了250例cTACE 與DEB-TACE治療的HCC患者的總生存期。兩種治療方式比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。但與cTACE患者比較，DEB-TACE患者的治療時間較短（P = 0.01）。因此DEB-TACE被認(rèn)為是一種更具吸引力的治療選擇，它的優(yōu)勢在于只需較少的治療時間即可達(dá)到相似的生存結(jié)果。Liu等[19]的5年回顧性研究表明，與cTACE比較，DEB-TACE可以降低TACE術(shù)后綜合征的發(fā)生率及嚴(yán)重程度;在5年的隨訪時間中，雖然腫瘤復(fù)發(fā)率兩種治療方式比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但cTACE的死亡率明顯高于DEB-TACE，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義。因此，無論是基于其更短的治療時間，還是短期內(nèi)更大的生存受益，目前的研究結(jié)果更偏向DEB-TACE用于治療術(shù)后HCC。

3.2 TACE與抗病毒治療

在中國，近90%的HCC患者與慢性乙型肝炎有關(guān)[20]。術(shù)后輔助TACE患者可發(fā)生乙型肝炎病毒（HBV）再激活，發(fā)生率約為20.6%[21]，影響術(shù)后肝功能，甚至出現(xiàn)爆發(fā)性肝衰竭，故術(shù)后應(yīng)加強(qiáng)對乙肝病毒的控制。Zhu等[22]提出對于伴慢性乙型病毒性肝炎患者，術(shù)后兩周開始TACE聯(lián)合服用拉米夫定或恩替卡韋治療，比直接肝切除，單獨(dú)TACE患者能得到更好的生存預(yù)后。TACE是根治性肝切除術(shù)后HCC患者的合適療法，當(dāng)與抗病毒治療相結(jié)合時，這種治療可以進(jìn)一步延長復(fù)發(fā)時間。在聯(lián)合抗病毒治療中，與HBV-DNA水平低（<20 000 U/mL）的患者比較，具有高HBV-DNA水平的患者總是可以實(shí)現(xiàn)HBV DNA負(fù)荷的更大幅度降低[23]。因此，HBV-DNA水平低的患者可能無法從抗病毒治療中獲益，故推薦術(shù)后對HBV-DNA進(jìn)行檢測，對于高拷貝量患者進(jìn)行積極治療。

3.3 TACE與靶向治療

靶向藥物以往被推薦用于不可切除的晚期肝癌患者，有顯著改善肝癌患者生存預(yù)后的作用。但近期的研究表明，術(shù)后應(yīng)用靶向藥物也可有效預(yù)防肝癌復(fù)發(fā)。Jiang等[24]的研究顯示，術(shù)后30 d內(nèi)予以索拉菲尼治療的患者比僅行手術(shù)治療的患者無瘤生存率提高7個月，其治療過程是安全可靠的。索拉菲尼對于TACE具有促進(jìn)碘油沉積的作用，而碘油的沉積與腫瘤組織的壞死有關(guān)。對于無法進(jìn)行手術(shù)切除的患者，王春艷等[25]的研究顯示，聯(lián)合TACE+索拉非尼與單用TACE的患者比較，疾病控制率提高11%，1年生存率提高22.7%，具有明顯的生存優(yōu)勢。對于可切除的肝癌術(shù)后患者，在術(shù)后TACE聯(lián)合靶向藥物治療的報道少見，一方面由于聯(lián)合治療患者負(fù)擔(dān)費(fèi)用大幅增加，另一方面在于TACE聯(lián)合靶向藥物是否能提高生存預(yù)后尚無相關(guān)研究證實(shí)，聯(lián)合可能增加毒副作用使患者不能耐受。所以，對于肝癌術(shù)后患者，目前仍是以單用TACE為主。

4 療效檢測

AFP作為重要的腫瘤標(biāo)志物，其預(yù)測腫瘤復(fù)發(fā)的重要作用多個領(lǐng)域得到證實(shí)[26]。沈迪等[27]提出可以對比TACE前后的AFP值來鑒定療效。研究發(fā)現(xiàn)，AFP增加組在TACE后存活率最低，而AFP減少組在TACE后存活率最高，而AFP正常組具有中等存活率。故推薦AFP作為術(shù)后TACE治療效果的重要指標(biāo)。吲哚菁綠（ICG）是一種合成染料。在最新的研究中，ICG可以作為預(yù)測術(shù)后TACE療效的重要工具[28]。對于TACE術(shù)后并發(fā)肝衰竭，ICG預(yù)測具有低靈敏度（64.7%）、低特異性（61.9%）、高陰性預(yù)測值（82%）的特點(diǎn)，大多數(shù)ICG值高于9.25%的患者不會發(fā)生TACE后肝衰竭等副作用。其他因素，如單核細(xì)胞/粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比率（MGLR）、去γ-羧基凝血酶原濃度、超聲造影等均有研究提示，對TACE治療效果有重要檢測作用[29-30]。

5 總結(jié)

隨著外科手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步，肝切除仍然是最有效的治療策略。然而，術(shù)后高復(fù)發(fā)率仍然是一個需要解決的難題。血管浸潤導(dǎo)致腫瘤殘余和肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，在術(shù)前成像或術(shù)中觀察不易發(fā)現(xiàn)，從而引起肝實(shí)質(zhì)中的微轉(zhuǎn)移，這種轉(zhuǎn)移在MVI1與MVI2的患者中常見。研究證實(shí)，術(shù)后TACE有效用于抑制隱形微轉(zhuǎn)移病灶的進(jìn)展和預(yù)防復(fù)發(fā)。

[參考文獻(xiàn)]

[1]? Wang FS，F(xiàn)an JG，Zhang Z，et al. The global burden of liver disease： the major impact of China [J]. Hepatology，2014，60（6）：2099-2108.

[2]? Yim HJ，Suh SJ，Um SH. Current management of hepatocellular carcinoma：An Eastern perspective [J]. World J Gastroenterol，2015，21（13）：3826-3842.

[3]? 張能平，丁佑銘.肝細(xì)胞性肝癌手術(shù)治療的療效及影響因素的分析[J].實(shí)用癌癥雜志，2017，32（1）：112-114.

[4]? 朱軻.介入治療與常規(guī)化療對中晚期原發(fā)性肝癌患者的影響分析[J].臨床研究，2018，26（11）：78-79.

[5]? 王建斌，梁棟，王全楚.原發(fā)性肝癌的非手術(shù)治療[J].胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2019，28（2）：126-128.

[6]? Sun J，Yang L，Shi J，et al. Postoperative adjuvant IMRT for patients with HCC and portal vein tumor thrombus： An open-label randomized controlled trial [J]. Radiother Oncol，2019，140：20-25.

[7]? Jianyong L，Jinjing Z，Wentao W，et al. Preoperative transcatheter arterial chemoembolization for resectable hepatocellular carcinoma：a single center analysis [J]. Ann Hepatol，2014，13（4）：394-402.

[8]? 榮維淇，余微波，吳凡，等.術(shù)前介入治療對肝細(xì)胞癌患者圍手術(shù)期轉(zhuǎn)歸的影響[J].中華腫瘤雜志，2015，37（9）：671-675.

[9]? Tao Q，He W，Li B，et al. Resection versus Resection with Preoperative Transcatheter Arterial Chemoembolization for Resectable Hepatocellular Carcinoma Recurrence [J]. J Cancer，2018，9（16）：2778-2785.

[10]? Xie H，Tian S，Cui L，et al. Adjuvant trans-arterial chemoembolization after hepatectomy significantly improves the prognosis of low-risk patients with R0-stage hepatocellular carcinoma [J]. Cancer Manag Res，2019，11：4065-4073.

[11]? Ye JZ，Chen JZ，Li ZH，et al. Efficacy of postoperative adjuvant transcatheter arterial chemoembolization in hepatocellular carcinoma patients with microvascular invasion [J]. World J Gastroenterol，2017，23（41）：7415-7424.

[12]? Wang YY，Wang LJ，Xu D，et al. Postoperative adjuvant transcatheter arterial chemoembolization should be considered selectively in patients who have hepatocellular carcinoma with microvascular invasion [J]. HPB（Oxford），2019，21（4）：425-433.

[13]? Gao Z，Du G，Pang Y，et al. Adjuvant transarterial chemoembolization after radical resection contributed to the outcomes of hepatocellular carcinoma patients with high-risk factors [J]. Medicine（Baltimore），2017，96（33）：e7426.

[14]? Lazuardi F，Valencia J，Zheng S. Adjuvant transcatheter arterial chemoembolization after radical resection of hepatocellular carcinoma patients with tumor size less than 5 cm：a retrospective study [J]. Scand J Gastroenterol，2019，54（5）：617-622.

[15]? 黃書明，陳圣開，張濤.肝癌切除術(shù)聯(lián)合術(shù)后TACE對肝癌合并門靜脈癌栓患者的治療效果及預(yù)后影響因素分析[J].中國醫(yī)學(xué)前沿雜志：電子版，2016，8（6）：160-164.

[16]? 劉亞楠. TACE術(shù)對肝癌肝切除術(shù)后早期復(fù)發(fā)的影響[D].鄭州：鄭州大學(xué)，2019.

[17]? Zhang XP，Liu YC，Chen ZH，et al. Postoperative Adjuvant Transarterial Chemoembolization Improves Outcomes of Hepatocellular Carcinoma Associated with Hepatic Vein Invasion： A Propensity Score Matching Analysis [J]. Ann Surg Oncol，2019，26（5）：1465-1473.

[18]? Kloeckner R，Weinmann A，Prinz F，et al. Conventional transarterial chemoembolization versus drug-eluting bead transarterial chemoembolization for the treatment of hepatocellular carcinoma [J]. BMC Cancer，2015，15：465.

[19]? Liu YS，Lin CY，Chuang MT，et al. Five-year outcome of conventional and drug-eluting transcatheter arterial chemoembolization in patients with hepatocellular carcinoma [J]. BMC Gastroenterol，2018，18（1）：124.

[20]? 陳慧華，文玲波，李建安，等.恩替卡韋聯(lián)合肝動脈化療栓塞術(shù)治療乙肝相關(guān)性肝癌臨床效果的Meta分析[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2017，14（29）：93-97.

[21]? 辛夢，馮東峰，殷蓓蓓，等.乙型肝炎病毒相關(guān)性肝癌TACE術(shù)后干擾素治療臨床觀察[J].中華腫瘤防治雜志，2018，25（9）：652-658.

[22]? Zhu Y，Cui PJ，Yao J，et al. Efficacy of Transarterial Chemoembolisation with or without Antiviral Therapy for Patients with Hepatocellular Carcinoma after Radical Hepatectomy [J]. Gastroenterol Res Pract，2018，2018：6 414 759.

[23]? Chen XX，Cheng JW，Huang A，et al. The effect of antiviral therapy on patients with hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma after curative resection：a systematic review and meta-analysis [J]. Onco Targets Ther，2017，10：5363-5375.

[24]? Li J，Hou Y，Cai XB，et al. Sorafenib after resection improves the outcome of BCLC stage C hepatocellular carcinoma [J]. World J Gastroenterol，2016，22（15）：4034-4040.

[25]? 王春艷，吳斌，蘭川，等.經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞術(shù)聯(lián)合索拉非尼治療晚期肝細(xì)胞癌的效果[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2017，14（14）：77-79.

[26]? 張洪海，孫玉，生守鵬，等.乙肝相關(guān)肝癌射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)因素分析[J].北京醫(yī)學(xué)，2019，41（6）：468-471，475.

[27]? 沈迪，張莉，金恩浩，等.甲胎蛋白對原發(fā)性肝癌患者TACE治療效果及預(yù)后的評估價值[J].實(shí)用癌癥雜志，2019，34（4）：640-643.

[28]? Shalimar，Jain S，Gamanagatti SR，et al. Role of Indocyanine Green in Predicting Post-Transarterial Chemoembolization Liver Failure in Hepatocellular Carcinoma [J]. J Clin Exp Hepatol，2018，8（1）：28-34.

[29]? 謝青云，雷澤華，高峰畏，等.原發(fā)性肝癌TACE介入治療前后血清AFP、AKP、γ-GT水平的變化[J].昆明醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2018，39（10）：101-104.

[30]? 李紅學(xué)，劉軍杰，胡巧琴，等.超聲造影在肝癌TACE術(shù)后殘留診治中的價值[J].醫(yī)學(xué)研究雜志，2018，47（10）：57-60.

（收稿日期：2019-09-03? 本文編輯：劉永巧）

[基金項(xiàng)目] 重慶市衛(wèi)生計生委醫(yī)學(xué)科研計劃中青年高端人才計劃項(xiàng)目（2019GDRC002）。

[作者簡介] 黎經(jīng)何（1994.1-），男，碩士，研究方向：肝癌術(shù)后輔助治療。

[通訊作者] 史政榮（1976.8-），男，博士，副教授，碩士生導(dǎo)師;研究方向：肝移植、肝癌、肝癌術(shù)后輔助治療等。