功能MRI聯(lián)合臨床預(yù)后因素預(yù)測(cè)同步放化療治療宮頸鱗癌療效

楊 蔚，楊 妍，何劍莉，田海萍，丁偉偉，馮少彤

(1.寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院腫瘤醫(yī)院放射科，3.放療科，寧夏 銀川 750004；2.中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九四二醫(yī)院信息科，寧夏 銀川 750004；4.寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院病理科，寧夏 銀川 750004)

宮頸癌是女性常見(jiàn)的惡性腫瘤，占發(fā)展中國(guó)家女性癌癥相關(guān)死亡的第2位[1]。對(duì)于失去手術(shù)機(jī)會(huì)的晚期宮頸癌患者，放射治療及化學(xué)治療是主要治療手段，而首次治療一旦失敗，補(bǔ)救性治療往往效果有限[2]。雖然腫塊大小、病理類(lèi)型、臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等已作為臨床預(yù)后因素指導(dǎo)宮頸癌治療，但對(duì)于病情相似患者，治療結(jié)果仍有不同[3]。早期準(zhǔn)確預(yù)測(cè)治療效果至關(guān)重要。MRI功能成像技術(shù)DWI對(duì)病變敏感，可比常規(guī)MRI更早發(fā)現(xiàn)病變的變化[4]。ADC可提供與細(xì)胞構(gòu)成等相關(guān)重要信息[5]。動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI(dynamic contrast enhanced MRI, DCE-MRI)可反映腫瘤灌注和氧合狀態(tài)[6]，是評(píng)價(jià)腫瘤血供最常用的方法。本研究探討DWI及DCE-MRI聯(lián)合臨床預(yù)后因素(clinical prognostic factor， CPF)預(yù)測(cè)宮頸鱗癌同步放化療(concurrent chemoradiotherapy, CCRT)效果的效能，旨在為個(gè)性化治療宮頸癌提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2016年12月—2018年1月59例于寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院腫瘤醫(yī)院接受CCRT的宮頸鱗癌患者，年齡31～75歲，中位年齡48歲；根據(jù)國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics, FIGO)分期方法， 3例Ⅰ期，35例Ⅱ期，18例Ⅲ期，3例Ⅳ期。

1.2 儀器與方法 采用GE Signa excite HD 3.0T MR診斷儀，對(duì)所有患者于CCRT治療前和治療后3個(gè)月行盆腔MR檢查。DWI采用單次激發(fā)平面回波成像序列行橫斷位掃描，b值為1 000 s/mm2。DCE-MRI采用三維容積超快速多期動(dòng)態(tài)T1W序列，以速率 2 ml/s注射對(duì)比劑Gd-DTPA 0.2 mmol/kg體質(zhì)量后，于0、30、60、90、120、150、180 s重復(fù)掃描，共采集7期圖像。

1.3 圖像分析 將原始數(shù)據(jù)導(dǎo)入GE ADW 4.4后處理工作站，獲得ADC圖像。由2名分別具有9年及19年腹部影像學(xué)診斷經(jīng)驗(yàn)的主治醫(yī)師及主任醫(yī)師根據(jù)治療前DWI包括腫瘤實(shí)體部分的所有連續(xù)層面圖像，避開(kāi)腫瘤囊變、壞死或出血等區(qū)域，于對(duì)應(yīng)ADC圖上手動(dòng)勾畫(huà)腫瘤邊緣為ROI，得到各層面ADC值，以其均值為腫瘤的ADC值；于DCE-MRI最大實(shí)體部分的腫瘤層面圖像上，分別于低和高強(qiáng)化區(qū)域手動(dòng)勾畫(huà)2個(gè)大小約40～50 mm2的圓形或橢圓形ROI(圖1),軟件自動(dòng)生成時(shí)間-信號(hào)強(qiáng)度曲線(time-signal intensity curve, TIC)，計(jì)算最大上升斜率(maximum slope of increase, MSI)、信號(hào)增強(qiáng)率(signal enhancement ratio, SER)和最大下降斜率(maximum slope of decrease, MSD)。MSI=(SImax-SIpre)/SIpre；SER=(SImax-SIpre)/(SIlast-SIpre)；MSD=(SImax-SIlast)/SImax,其中SIpre為腫塊平掃信號(hào)強(qiáng)度，SImax為腫塊增強(qiáng)掃描中最大信號(hào)強(qiáng)度，SIlast為腫塊增強(qiáng)掃描結(jié)束后的信號(hào)強(qiáng)度[7]。

1.4 治療前CPF 臨床預(yù)后因素包括腫塊大小、FIGO分期及盆腔和腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移。以淋巴結(jié)短徑≥1 cm為陽(yáng)性淋巴結(jié)。以腫塊最大徑線≥4 cm，或FIGO分期Ⅲ～Ⅳ，或淋巴結(jié)陽(yáng)性為CPF不利；同時(shí)具備腫塊最大徑線<4 cm、FIGO分期Ⅰ～Ⅱ和淋巴結(jié)陰性3個(gè)條件為CPF有利。

1.5 治療效果評(píng)價(jià) 根據(jù)治療效果將所有患者分為無(wú)腫瘤殘余組和腫瘤殘余組。無(wú)腫瘤殘余定義：完成治療后隨診3個(gè)月，同時(shí)具備：①T2WI未發(fā)現(xiàn)腫瘤，且治療前腫瘤相應(yīng)區(qū)域DWI未見(jiàn)高信號(hào)、DCE-MRI未見(jiàn)異常強(qiáng)化；②婦科檢查宮頸狀態(tài)良好，未見(jiàn)糜爛充血及腫塊；③宮頸刮片脫落細(xì)胞學(xué)檢查未見(jiàn)惡性細(xì)胞；④血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)陰性。腫瘤殘余定義：完成治療后隨診3個(gè)月，T2WI可見(jiàn)殘余腫瘤，治療前DWI及DCE-MRI于腫瘤相應(yīng)區(qū)域可見(jiàn)高信號(hào)及異常強(qiáng)化；結(jié)合以下三項(xiàng)進(jìn)行綜合評(píng)判：①婦科檢查宮頸糜爛充血或可見(jiàn)腫塊；②宮頸刮片脫落細(xì)胞學(xué)檢查可見(jiàn)惡性細(xì)胞；③血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)陽(yáng)性。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。以±s表示計(jì)量資料，以百分比表示計(jì)數(shù)資料。采用Pearson卡方檢驗(yàn)比較2組間FIGO分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移差異，獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)分析2組間腫塊大小以及MRI結(jié)果差異。繪制差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義MRI參數(shù)的ROC曲線，并計(jì)算其AUC，評(píng)估診斷效能，分析MRI參數(shù)及CPF預(yù)測(cè)宮頸鱗癌治療后腫瘤殘余的概率。采用單因素和多因素Logistic回歸分析宮頸鱗癌CCRT的預(yù)后因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.01為差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖1 患者女，49歲，宮頸低分化鱗狀細(xì)胞癌ⅣA期，同步放化療結(jié)束后腫瘤殘余，治療前盆腔MRI A.軸位T1WI示腫塊呈不規(guī)則等低信號(hào)(箭)； B.矢狀位T2WI示腫塊呈不規(guī)則等高信號(hào)(箭)，與膀胱后壁關(guān)系密切； C.矢狀位增強(qiáng)T1WI示腫塊不均勻強(qiáng)化(短箭為低強(qiáng)化區(qū)，長(zhǎng)箭為高強(qiáng)化區(qū))； D.軸位DWI圖像示腫塊明顯高信號(hào)(箭)； E.矢狀位動(dòng)態(tài)增強(qiáng)T1WI示宮頸癌強(qiáng)化信號(hào)不均勻，分別于高強(qiáng)化區(qū)及低強(qiáng)化區(qū)勾畫(huà)ROI； F.相應(yīng)TIC示低強(qiáng)化區(qū)血供差，存在缺血缺氧

2 結(jié)果

對(duì)所有患者均完成CCRT及相應(yīng)檢查。59例中，19例存在腫瘤殘余，40例無(wú)殘余。腫瘤殘余組治療前腫瘤低強(qiáng)化區(qū)域的MSI(MSIL)和SER(SERL)低于無(wú)腫瘤殘余組(P均<0.01)，而ADC值、患者FIGO分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移例數(shù)均高于無(wú)腫瘤殘余組(P均<0.05)；2組間治療前腫塊大小、高強(qiáng)化區(qū)域MSI(MSIH)、SER(SERH)、MSD(MSDH)及低強(qiáng)化區(qū)域MSD(MSDL)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1、2)。

繪制治療前MSIL、SERL和ADC值評(píng)價(jià)CCRT效果的ROC曲線見(jiàn)圖2。治療前MSIL評(píng)價(jià)宮頸癌CCRT效果的診斷效能高于SERL。治療前MSIL聯(lián)合ADC值預(yù)測(cè)宮頸癌CCRT后腫瘤殘余的診斷效能高于單一MRI參數(shù)；MRI聯(lián)合CPF多參數(shù)的診斷效能最高(表3)?；颊咧委熐癆DC值和MSIL均不滿(mǎn)足閾值時(shí)，治療后腫瘤殘余概率為100%(14/14)；如2個(gè)參數(shù)均滿(mǎn)足閾值，治療后腫瘤殘余概率僅為3%(1/32)；僅1個(gè)參數(shù)不滿(mǎn)足閾值時(shí)，治療后腫瘤殘余概率為30.77%(4/13)?；颊咧委熐癆DC值和MSIL均不滿(mǎn)足閾值及CPF不利時(shí)，治療后腫瘤殘余概率100%(14/14)；而如治療前ADC值和MSIL均滿(mǎn)足閾值及CPF有利，治療后腫瘤殘余概率為0(0/7)；若治療前ADC值和MSIL均滿(mǎn)足閾值而CPF不利，治療后腫瘤殘余機(jī)率為4.00%(1/25)。當(dāng)患者CPF有利而治療前僅ADC值和MSIL之一滿(mǎn)足閾值時(shí)，治療后腫瘤殘余概率100%(1/1)；CPF不利而治療前僅ADC值和MSIL之一滿(mǎn)足閾值時(shí)，治療后腫瘤殘余概率為25.00%(3/12)。

圖2 治療前腫瘤MSIL、SERL和ADC值的ROC曲線

表1 2組間治療前臨床預(yù)后因素比較

表2 2組間治療前腫瘤區(qū)域MRI結(jié)果比較(±s)

表2 2組間治療前腫瘤區(qū)域MRI結(jié)果比較(±s)

組別MSIHSERHMSDHMSILSERLMSDLADC(×10-3 mm2/s)腫瘤殘余組(n=19)1.87±0.561.24±0.890.13±0.030.46±0.240.80±0.260.10±0.071.08±0.24無(wú)腫瘤殘余組(n=40)1.91±0.241.27±0.430.12±0.061.32±0.821.04±0.270.08±0.080.83±0.10t值1.141.080.496.243.181.296.00P值>0.05>0.05>0.05<0.01<0.01>0.05<0.01

表3 MRI和CPF參數(shù)單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測(cè)宮頸鱗癌治療后腫瘤殘余的效能

MRI參數(shù)和CPF單因素及多因素Logistic分析宮頸癌治療后腫瘤殘余危險(xiǎn)因素結(jié)果(表4)顯示，治療前MSIL和ADC值是宮頸癌治療后腫瘤殘余的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

表4 MRI參數(shù)和CPF的單因素及多因素Logistic分析宮頸癌治療后腫瘤殘余的危險(xiǎn)因素

3 討論

MR功能成像技術(shù)迅速發(fā)展，有望成為潛在的影像生物學(xué)標(biāo)記物，在臨床診斷中發(fā)揮重要作用。

本研究結(jié)果顯示，CCRT后腫瘤殘余組患者治療前ADC值高于無(wú)腫瘤殘余組，與既往研究[8]一致。文獻(xiàn)[9]指出，ADC值增高是腫瘤壞死的標(biāo)志。腫瘤增殖過(guò)程中缺血、缺氧及內(nèi)部壞死使水分子運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)，致ADC值升高。射線殺傷腫瘤細(xì)胞DNA主要依靠氫氧自由基，后者是射線于有氧狀態(tài)下照射腫瘤時(shí)產(chǎn)生。腫瘤缺氧時(shí)，氫氧自由基生成減少，射線的殺傷力減弱，導(dǎo)致放射治療抵抗。

本研究中2組間治療前宮頸癌高強(qiáng)化區(qū)MSI和SER差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而低強(qiáng)化區(qū)的MSI和SER是預(yù)測(cè)腫瘤殘余的重要參數(shù)，與既往研究[10]相符。既往研究[11]通過(guò)對(duì)比宮頸癌MRI動(dòng)態(tài)增強(qiáng)表現(xiàn)與組織病理，發(fā)現(xiàn)腫瘤具有異質(zhì)性，強(qiáng)化明顯區(qū)域血供豐富，微循環(huán)灌注好，含氧量多；而弱強(qiáng)化的區(qū)域灌注差，毛細(xì)血管相對(duì)較少，缺血缺氧，對(duì)放射治療產(chǎn)生抵抗；且腫瘤體積大而強(qiáng)化明顯的宮頸癌患者5年生存率(55%)顯著低于腫瘤體積小而強(qiáng)化程度低者(92%)[12]。MAYR等[13]證實(shí)腫瘤低強(qiáng)化區(qū)域?qū)χ委熜Ч哂嘘P(guān)鍵性的制約作用，根據(jù)低強(qiáng)化區(qū)域比高強(qiáng)化區(qū)域更能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)異質(zhì)性腫瘤對(duì)于治療的反應(yīng)。

腫瘤內(nèi)異常豐富而不成熟的微血管在TIC中顯示出更高的信號(hào)強(qiáng)度和更快的信號(hào)變化。MSI是TIC上升最陡峭段的斜率，代表微循環(huán)血液流入的速度，是反映血流量的直接指標(biāo)；SER主要反映微循環(huán)血容量；MSD是TIC下降最為陡峭一段的斜率，代表微循環(huán)血液流出的速度，與血管壁通透性相關(guān)。本研究中無(wú)腫瘤殘余組MSIL和SERL均高于殘余組，提示腫瘤血供豐富、含氧量多時(shí)對(duì)放射治療敏感，預(yù)后較好，與既往研究[14]結(jié)果一致。

本研究中MRI參數(shù)的預(yù)測(cè)效能優(yōu)于CPF，在預(yù)測(cè)CCRT治療宮頸鱗癌效果中發(fā)揮主導(dǎo)作用，而CPF是其重要補(bǔ)充；二者聯(lián)合可進(jìn)一步提高M(jìn)R功能成像的預(yù)測(cè)能力，為個(gè)體化治療宮頸鱗癌患者提供有價(jià)值的信息。早期預(yù)測(cè)結(jié)果顯示CCRT失敗風(fēng)險(xiǎn)高時(shí)，可采用更積極的治療，如增加放射劑量、使用增敏劑，甚至改變治療方案，以避免治療不充分；②對(duì)低風(fēng)險(xiǎn)患者，可降低放射劑量，盡可能保護(hù)周?chē)M織器官功能，降低放射及化學(xué)治療毒性和醫(yī)療成本。

綜上所述，治療前MSIL和ADC值是宮頸鱗癌CCRT后腫瘤殘余的獨(dú)立預(yù)后因素；功能MRI多參數(shù)聯(lián)合CPF可提高預(yù)測(cè)宮頸鱗癌CCRT療效的效能，為個(gè)性化治療宮頸癌提供依據(jù)。本研究中無(wú)腫瘤殘余組未經(jīng)病理學(xué)檢查證實(shí)，有待進(jìn)一步完善。