肝細(xì)胞癌進(jìn)展：代謝綜合征相關(guān)危險(xiǎn)因素研究

鄭希彥，杜 飛，林志群，李瑞曦，周 正，張廣權(quán)，周 紅，何方平，史憲杰

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是我國常見原發(fā)性肝癌類型，死亡率較高，僅次于肺癌和胃癌，且近年來發(fā)病率有著明顯上升的趨勢[1,2]。關(guān)于HCC發(fā)生的危險(xiǎn)因素已進(jìn)行多年探索，證實(shí)其與乙型肝炎病毒(hepatitis B，HBV)、丙型肝炎病毒感染、大量酗酒、吸煙和黃曲霉菌攝入等密切相關(guān)，但其發(fā)病機(jī)制仍未明確。代謝綜合癥(metabolic syndrome，MetS)是以肥胖、血脂異常、高血糖和高血壓等代謝異常為主的臨床癥候群[3,4]。近年來，已有多項(xiàng)研究證實(shí)[5,6]中心型肥胖和2型糖尿病可增加HCC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，而對于MetS其他因素與HCC的相關(guān)性報(bào)道仍較少。目前，關(guān)于MetS與HCC的相關(guān)性研究多集中于日本和歐美等國家，HCC發(fā)病因素可能存在地區(qū)差異?；诖耍狙芯渴占宋以涸\治的HCC患者的病例資料，分析了合并MetS對HCC腫瘤進(jìn)展的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2013年1月～2021年12月在中山大學(xué)附屬第八醫(yī)院肝膽胰外科收治的HCC患者203例，男性164例，女性39例；平均年齡為61.0±15.4歲。均符合2019年發(fā)布的原發(fā)性肝癌診療規(guī)范[7]，納入患者既往未接受過任何治療，經(jīng)病理學(xué)診斷為HCC(非手術(shù)治療患者經(jīng)穿刺活檢病理學(xué)診斷)，其中116例(57.1%)行肝癌切除術(shù)或肝癌消融術(shù)。MetS診斷標(biāo)準(zhǔn)參照屮國2型糖尿病防治指南(2017年版)[8]：(1)腹型肥胖(即屮心型肥胖)：腰圍男性≥90 cm，女性≥85 cm；(2)血糖升高：空腹血糖≥6.1 mmol/或糖負(fù)荷后2 h血糖≥7.8 mmol/L和(或)已確診為糖尿病并接受治療者；(3)血壓升高：血壓≥130/85 mmHg或已確認(rèn)為高血壓并接受治療者；(4)空腹 TG≥1.70 mmol/L；(5)空腹 HDL-C<1.04 mmol/L。以上具備三項(xiàng)或更多項(xiàng)即診斷。排除標(biāo)準(zhǔn)：轉(zhuǎn)移性肝癌或合并其他類型腫瘤，存在免疫功能障礙性疾病。

1.2 資料收集 包括年齡、性別、體質(zhì)量、體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)、腰圍和血壓；血清指標(biāo)包括空腹血清葡萄糖(glucose，GLU)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(gamma-glutamyltransferase，GGT)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、總膽紅素(total bilirubin，TBIL)、白蛋白(albumin，ALB)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein，HDL)、甘油三酯(triglyceride，TG)、總膽固醇(cholesterol，CHO)；以影像學(xué)和組織病理學(xué)檢查評估是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和肝內(nèi)多發(fā)病灶，超過單個病灶提示肝內(nèi)轉(zhuǎn)移、以合并腔靜脈、門靜脈癌栓與否或術(shù)后病理學(xué)檢查提示微血管侵犯評估是否出現(xiàn)血管侵犯和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

2 結(jié)果

2.1 合并MetS與未合并MetS的HCC患者臨床資料比較 合并MetS組GLU、TBIL、TG水平顯著高于未合并MetS組(P<0.05)，而HDL水平和合并HBV感染率顯著低于未合并MetS組(P<0.05)；合并MetS組肝內(nèi)轉(zhuǎn)移和淋巴轉(zhuǎn)移發(fā)生率顯著高于未合并MetS組(P<0.05)，中心型肥胖和血壓升高發(fā)生率顯著高于未合并MetS組(P<0.05，表1)。

表1 兩組HCC患者臨床資料比較

2.2 合并MetS組分與HCC進(jìn)展的關(guān)系情況 將存在肝內(nèi)轉(zhuǎn)移、血管侵犯、腫瘤最大徑>5 cm、淋巴轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等腫瘤生物學(xué)特征定義為腫瘤進(jìn)展，結(jié)果合并MetS組分患者更容易發(fā)生腫瘤進(jìn)展(P<0.05)。

2.3 影響腫瘤進(jìn)展的MetS相關(guān)組分危險(xiǎn)因素分析 經(jīng)多因素Logistic回歸分析顯示，低HDL、血糖升高和血壓升高是HCC發(fā)生腫瘤進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05，表2)。

表2 多因素Logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

我國MetS人群流行率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢，有學(xué)者提出其與惡性腫瘤的發(fā)生及發(fā)展具有密切的關(guān)系[9]。大量流行病學(xué)研究報(bào)道指出，MetS可能促進(jìn)HCC的發(fā)生發(fā)展[10,11]，尤其是在2型糖尿病人群，內(nèi)臟脂肪堆積能促進(jìn)HCC手術(shù)切除后腫瘤復(fù)發(fā)，這些研究數(shù)據(jù)來自歐洲，其主要的HCC病因是基于脂肪肝、酒精性肝病和丙型肝炎相關(guān)HCC。我國HCC患者約70%～95%具有HBV感染證據(jù)。目前，Mets對HBV感染相關(guān)HCC進(jìn)展的相關(guān)性研究文獻(xiàn)較少。本研究對Mets與HCC的關(guān)系進(jìn)行了探討。

HCC惡性進(jìn)展的主要表現(xiàn)是腫瘤轉(zhuǎn)移。90%HCC患者死于轉(zhuǎn)移相關(guān)并發(fā)癥。HCC的轉(zhuǎn)移包括肝內(nèi)轉(zhuǎn)移、血管侵犯、淋巴轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。一般臨床觀點(diǎn)認(rèn)為肝內(nèi)早期發(fā)生多個HCC病灶是肝內(nèi)轉(zhuǎn)移的結(jié)果，與HCC惡性程度相關(guān)，存在多發(fā)病灶的HCC患者預(yù)后較差。盡管淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移并非HCC患者最常見的轉(zhuǎn)移方式，但合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的HCC患者術(shù)后生存率明顯低于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者[12]。本項(xiàng)研究將肝內(nèi)轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否作為HCC發(fā)生就近播散和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的指標(biāo)，即疾病進(jìn)展的標(biāo)志，分析了代謝因素對HCC患者腫瘤進(jìn)展的影響。

本研究納入203例HCC患者，其中HBV感染者約占80.8%，共有89例患者同時滿足合并MetS診斷，即至少合并血糖升高、血壓升高、TG升高、HDL降低、腹型肥胖中的3項(xiàng)，提示本組HCC患者雖然以HBV相關(guān)為主，但合并MetS的比例顯著高于普通人群。此外，未合并MetS組患者與合并MetS組HBV感染率存在顯著差異(P<0.05)，提示在非HBV感染的群體內(nèi)，代謝綜合征可能促進(jìn)了HCC的發(fā)生。在對合并MetS與未合并MetS組疾病特征比較可見合并MetS組患者肝內(nèi)轉(zhuǎn)移和淋巴轉(zhuǎn)移發(fā)生率顯著高于未合并MetS組，這一結(jié)果提示MetS的存在可能促進(jìn)了HCC的肝內(nèi)轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。我們對代謝異常組分進(jìn)一步分析，顯示隨著合并MetS代謝組分的增多，HCC患者發(fā)生肝內(nèi)轉(zhuǎn)移和淋巴轉(zhuǎn)移的比例增高。

進(jìn)一步對影響HCC患者疾病進(jìn)展的因素進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，低HDL、血糖升高和血壓升高是影響HCC進(jìn)展的因素，其中低HDL和血糖升高均是影響HCC發(fā)生肝內(nèi)轉(zhuǎn)移和淋巴轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。多因素分析顯示，低HDL、血糖升高和血壓升高為促進(jìn)HCC患者發(fā)生腫瘤肝內(nèi)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立相關(guān)危險(xiǎn)因素。

HDL是一種由肝臟合成的脂蛋白，可提高外周組織的膽固醇清除作用，在維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)上具有較為重要的價值[13]。在肝臟受損后，肝臟合成HDL功能減弱，其血清水平降低，機(jī)體維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)功能下降，促進(jìn)癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[14]。因此，我們推論血清HDL水平降低對HCC患者發(fā)生肝內(nèi)和淋巴轉(zhuǎn)移均有促進(jìn)作用。有研究也提出血清HDL水平與肝癌的發(fā)生發(fā)展具有密切的關(guān)系[15]。我們的分析結(jié)果顯示在HCC綜合診療方面，血清HDL降低可能是一個值得重視的指標(biāo)，因?yàn)檠錒DL是一個重要的代謝組分之一。

高血糖是代謝性疾病中的常見表現(xiàn)。機(jī)體長期處于高血糖環(huán)境下，易激活氧化應(yīng)激反應(yīng)，造成肝細(xì)胞線粒體損傷并加速HCC的發(fā)展[16，17]。有研究也提到2型糖尿病患者發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)相對較高，是HCC發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[18]。結(jié)合本研究結(jié)論，我們認(rèn)為即便是在HBV感染為主要病因的HCC患病人群，高血糖也會對HCC肝內(nèi)和淋巴轉(zhuǎn)移有促進(jìn)作用。本研究顯示高血壓是影響HCC患者肝內(nèi)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。既往有研究顯示[19，20]，腫瘤合并高血壓的患者其腫瘤標(biāo)志物水平相對較高，也從側(cè)面反映了高血壓對腫瘤發(fā)展的影響。分析其原因可能是，高血壓患者存在高水平血管緊張素II，從而刺激血管內(nèi)皮生長因子的生成，且機(jī)體長期處于高血壓狀態(tài)，血管內(nèi)皮受損，激活炎性和氧化應(yīng)激反應(yīng)[21，22]，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的分化和轉(zhuǎn)移。高血壓和高血糖與肝臟疾病的發(fā)生明顯相關(guān)[23]。本研究以HBV感染為主要病因的HCC患者群體為研究對象，其分析結(jié)果將有助于為HBV感染相關(guān)HCC合并代謝綜合癥患者的診療方案制定提供參考建議。

綜上所述，MetS的發(fā)生促進(jìn)了HCC患者腫瘤惡性發(fā)展，而低HDL、血糖升高和高血壓是影響腫瘤進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。研究HCC患者合并存在的MetS組分并做好控制可能對腫瘤的發(fā)生發(fā)展和治療帶來舉足輕重的影響。本研究的不足為將同時合并代謝異常三個組分以上者才歸入合并Mets組，而未納入未達(dá)到三項(xiàng)代謝組分者，這意味著在所謂的未合并Mets組中也存在一些病例事實(shí)上也已存在一些代謝指標(biāo)的異常，也就是說在未合并MetS組依然存在部分HCC患者合并有1項(xiàng)或2項(xiàng)代謝組分異常。盡管如此，我們的分析結(jié)果提示臨床應(yīng)積極干預(yù)HBV相關(guān)HCC患者合并存在的代謝異常，可能對控制病情、治療應(yīng)答和改善預(yù)后方面獲益，進(jìn)一步的研究將是有意義和必要的。