高強度聚焦超聲聯(lián)合人工液胸治療不可切除小兒肝母細胞瘤短期療效研究*

蔣 彪，付 彤，吳旭棟

肝母細胞瘤(hepatoblastoma，HB)是起源于原始肝干細胞的肝臟惡性腫瘤，其發(fā)病率僅次于腎母細胞瘤和神經(jīng)母細胞瘤。多數(shù)腫瘤為單發(fā)，多發(fā)于5歲以下的嬰幼兒，男女比例約為1.5∶1.0～2.0∶1.0[1]。HB惡性程度較高，可通過血液和淋巴途徑廣泛轉移，導致淋巴結和腹腔等部位出現(xiàn)轉移性腫瘤[2]。目前，臨床治療HB主要以手術切除為主，但多數(shù)患兒就診時已錯失最佳治療時機，單純進行手術切除治療早期并發(fā)癥多，總體生存率低，容易出現(xiàn)復發(fā)和遠處轉移，尤其是Ⅲ期/Ⅳ期HB患兒，單純腫瘤切除并不能獲取較為滿意的治療效果。近年來，已有臨床研究[3, 4]表明，采用化療聯(lián)合高強度聚焦超聲(high intensity focused ultrasound，HIFU)治療兒童肝臟腫瘤可有效延緩病情發(fā)展，提高腫瘤緩解率和手術可切除率，降低術后腫瘤復發(fā)率，延長患兒生存期，已成為治療兒童肝臟腫瘤的較好選擇。由于處于膈頂部的肝臟腫瘤常被含氣的肺阻擋，導致采用HIFU治療難度加大，而化療藥物常存在骨髓抑制和心肝腎等臟器功能損害[5]。目前，國外研究[6]肯定了采用HIFU聯(lián)合人工液胸治療膈頂部和邊緣區(qū)域肝腫瘤的效果，但對于不可切除的HB患兒，在人工液胸下行HIFU治療的臨床效果，臨床相關報道還較少。本研究采用HIFU聯(lián)合人工液胸治療不可切除的HB患兒，觀察了療效情況，現(xiàn)將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2018年6月～2020年6月我院收治的不可切除的HB患兒48例，男31例，女17例；年齡為2個月～7歲，平均年齡為(3.0±0.6)歲。診斷符合《兒童肝母細胞瘤多學科診療專家共識(CCCG-HB-2016)》[7]標準，均經(jīng)活檢或手術切除組織病理學檢查診斷，外科評價為不可切除的中晚期腫瘤。排除標準：合并嚴重的心、腦、腎、肺等重要器官損害；合并其他臟器惡性腫瘤；美國麻醉師協(xié)會(American society of anesthesiologists，ASA)分級為V級；Child-Pugh分級為C級；大量胸水(壓縮肺組織未超過1/3)但注水后病灶仍無法充分暴露；因無法耐受胸水[呼吸參數(shù)調整后血氧飽和度(blood oxygen saturation，SpO2) 仍持續(xù)低于94%]而抽出胸水者；肝外存在腫瘤轉移；已接受外科手術治療者；伴有精神性疾病無法配合檢查。采用隨機數(shù)字表法將患兒分為對照組24例和觀察組24例，分別給予HIFU或HIFU聯(lián)合人工液胸治療觀察12 w。兩組一般資料和病情比較，無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。患兒家屬簽署知情同意書，本研究獲得我院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 人工液胸和HIFU治療 使用重慶海扶技術有限公司生產(chǎn)的JC200型聚焦超聲腫瘤治療系統(tǒng)、美國歐美達公司提供的Ohmeda/5麻醉機和美國Corporation East Windsor 公司提供的I-STAT微量血氣分析儀。術前行動脈穿刺測壓、導尿。采用靜脈和吸入復合全身麻醉，麻醉誘導：給予丙泊酚1.5～2.0 mg.kg-1、咪唑安定0.05 mg.kg-1、舒芬太尼0.5～1.0 μg.kg-1、順式阿曲庫銨0.1 mg.kg-1。氣管插管后，連接Ohmeda麻醉機進行機械通氣。選擇容量控制通氣模式，呼吸頻率為16～20次/min，潮氣量為8.0～10.0 ml/kg。按照手術要求對術中呼吸頻率進行調整，吸呼比為1:2。給予持續(xù)靜脈泵入瑞芬太尼、丙泊酚和順式阿曲庫銨維持麻醉，吸入氧濃度為40%～50%，于各操作步驟間斷吸入1.0%～1.5%七氟烷。術中，常規(guī)給予恩丹西酮，避免術后嘔吐。術畢前30 min給予舒芬太尼。構建人工液胸：在麻醉后，患兒取左側臥位，取生理鹽水500 mL，經(jīng)輸液管連接穿刺針。在超聲引導下明確穿刺部位，采用硬膜外穿刺針順著右腋前線第6、7肋間隙行胸腔穿刺，進入皮下組織后將輸液器開關打開，緩慢進針，進入胸腔，將生理鹽水注入胸腔，緩慢推開肺葉下極，在超聲監(jiān)測下直至腫瘤完全暴露，在肺壓縮<1/3前，保持SpO2>94%，提示成功建立人工液胸。當SpO2≤94%或人工胸水誘導肺葉壓縮為肺葉的1/3時，未完全推開肺下極，且未完全顯現(xiàn)肝臟病灶，則不再繼續(xù)注入胸水，提示人工液胸構建失敗。由于肺臟可能出現(xiàn)粘連，根據(jù)病灶暴露狀況給予部分病灶行HIFU治療。HIFU治療：待麻醉平穩(wěn)后，將治療區(qū)皮膚浸泡于“脫氣水”(溫度維持在10℃～15℃)中，結合術前影像學檢查結果，在超聲監(jiān)視下判斷治療范圍并明確治療方案，在超聲準確定位后經(jīng)治療探頭誘導具備高能量的焦點于靶區(qū)進行三位立體掃描，治療范圍為焦域平均直徑10 mm、焦域長度10 mm、頻率0.9 Mhz、功率為30～300 w。當定位或治療受患兒呼吸動度的影響時，則采取控制性通氣誘導呼吸暫停，促使病灶呈靜止狀態(tài)。當SpO2降至90%并存在持續(xù)下降時，則立刻恢復通氣。

1.3 療效判定標準[7]在治療后3 m，評估近期腫瘤緩解程度。完全緩解(complete response，CR)：全部腫瘤病灶消失，影像學檢查未發(fā)現(xiàn)腫瘤殘留證據(jù)，血清甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)正常且維持4 w以上；部分緩解(partial response，PR)：腫瘤體積縮小50%或以上，且未發(fā)現(xiàn)任何新發(fā)病灶或疾病進展證據(jù)；疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)：腫瘤體積縮小50%以下，且未發(fā)現(xiàn)任何腫瘤增大或新發(fā)病灶證據(jù)；疾病進展(progressive disease，PD)：腫瘤體積增大25%或以上，或出現(xiàn)新發(fā)腫瘤，或連續(xù)2 w血清AFP水平升高至原水平的20%。

1.4 檢測指標 使用美國貝克曼庫爾特有限公司提供的AU5800型全自動生化分析儀檢測血生化指標；采用雙抗體夾心ELISA法檢測血清AFP水平[羅氏診斷產(chǎn)品(上海)有限公司]；采用免疫比濁法檢測血清IgM、IgG和IgA水平(上海信帆生物科技有限公司)；采用散射比濁法檢測血清補體C3和C4水平(上海斐凡信息技術有限公司)。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 在治療12 w末，觀察組有效率顯著高于對照組(P<0.05，表1、圖1)。

表1 兩組臨床療效[n(%)]比較

圖1 HB患兒腹部超聲表現(xiàn)

2.2 兩組血生化指標和血紅蛋白水平比較 在治療12 w末，觀察組血清ALT、AST和AFP水平顯著低于對照組(P<0.05)，而Hb水平顯著高于對照組(P<0.05，表2)。

表2 兩組血生化指標和血紅蛋白水平比較

2.3 兩組血清免疫球蛋白、C3和C4水平比較 在治療12 w末，兩組血清IgM、IgG、IgA、C3和C4水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05，表3)。

表3 兩組血清免疫球蛋白和補體水平比較

2.4 兩組并發(fā)癥發(fā)生率比較 在治療期間，觀察組并發(fā)癥發(fā)生率顯著低于對照組(P<0.05，表4)。

表4 兩組并發(fā)癥發(fā)生率[n(%)]比較

3 討論

HB作為一種主要由含有軟骨、骨樣和胚胎性間葉組織或者胚胎性上皮組織構成的胚胎性惡性實體腫瘤，約占兒童肝臟原發(fā)性惡性腫瘤的80%，惡性程度極高，與患兒低出生體質量及產(chǎn)婦年齡、肥胖、家族性腺息肉病等因素密切相關[8, 9]。目前，手術切除已成為治療HB的首選方法，但據(jù)相關研究[10, 11]顯示，大部分HB初診患兒往往因腫瘤體積過大或已侵犯肝門、出現(xiàn)遠處轉移而無法實施手術切除，而對于不可切除的HB患兒采用HIFU治療可有效提高手術切除率。但在HIFU治療過程中，由于處于膈頂部的腫瘤組織常被含氣的肺阻擋，致使HIFU治療難度加大。國外研究[12]肯定了HIFU聯(lián)合人工液胸治療不可切除的HB患兒的效果，認為該方法能提供安全的超聲通路，拓寬治療范圍，維持患兒呼吸、血流動力學和內環(huán)境穩(wěn)定，并且可減少臨近組織的損傷，避免嚴重并發(fā)癥的發(fā)生。

本研究結果顯示，觀察組有效率顯著高于對照組，而并發(fā)癥發(fā)生率顯著低于對照組，提示在人工液胸輔助下行HIFU治療可保證治療得到實施、安全[13-16]。HIFU治療不僅可破壞腫瘤細胞，抑制腫瘤生長，而且可通過改善HB患兒免疫功能狀態(tài)，提升抗癌效果[17-20]。