垂體生長激素腺瘤患者神經(jīng)內(nèi)鏡下經(jīng)鼻蝶入路手術(shù)后感染分析

朱建宇 王志成 張毅 李曉旭 劉杰 鄧侃 王任直 姚勇

垂體腺瘤是一種臨床常見的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)良性腫瘤［1］，其中半數(shù)以上為激素分泌型［2］。除催乳素腺瘤外，其他各類垂體腺瘤均以手術(shù)切除為首選治療方案，包括開顱手術(shù)和經(jīng)鼻蝶入路手術(shù)，而經(jīng)鼻蝶入路手術(shù)又可分為顯微鏡和神經(jīng)內(nèi)鏡手術(shù)［3］。相較于顯微鏡手術(shù)，神經(jīng)內(nèi)鏡不僅具有更好的手術(shù)視野和觀察角度，同時在提高腫瘤全切除率及減少術(shù)后并發(fā)癥方面亦更具優(yōu)勢［4?6］，因此，對于適應(yīng)證范圍相同的垂體腺瘤患者目前更傾向于選擇神經(jīng)內(nèi)鏡手術(shù)［7］。盡管不少文獻(xiàn)對神經(jīng)內(nèi)鏡下垂體腺瘤切除術(shù)后并發(fā)癥進(jìn)行報(bào)道，但對于發(fā)生率相對較低的術(shù)后感染并未引起重視［8?10］，事實(shí)上，術(shù)后感染不容小覷，可能會導(dǎo)致預(yù)后不良、增加疾病負(fù)擔(dān)甚至死亡［11?12］。垂體生長激素腺瘤是由于腺垂體生長激素（GH）分泌亢進(jìn)所導(dǎo)致的一種內(nèi)分泌性與代謝性疾?。?，13］，患者大多合并有糖尿病、高血壓等疾?。?4］，理論上講此類患者是垂體腺瘤手術(shù)后發(fā)生感染的易感人群，然而，迄今未見相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。鑒于此，本文擬采用單中心回顧性研究方法，對垂體生長激素腺瘤患者術(shù)后感染發(fā)生率、感染特點(diǎn)、可能原因以及危險(xiǎn)因素進(jìn)行探討分析，以期對此類患者術(shù)后感染的預(yù)防和治療提供參考依據(jù)。

對象與方法

一、研究對象

1.垂體生長激素腺瘤診斷標(biāo)準(zhǔn) （1）術(shù)前診斷：采用放射免疫法檢測外周血胰島素樣生長因子?1（IGF?1）超過年齡調(diào)整的范圍上限，同時口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）生長激素谷值＞1 ng/ml；垂體動態(tài)增強(qiáng)MRI 提示鞍區(qū)占位性病變。（2）術(shù)后診斷：經(jīng)組織病理學(xué)確診為垂體腺瘤且免疫組化染色顯示生長激素表達(dá)呈陽性。

2.納入與排除標(biāo)準(zhǔn) （1）根據(jù)組織病理學(xué)及免疫組化確診的垂體生長激素腺瘤患者。（2）手術(shù)方式為神經(jīng)內(nèi)鏡下經(jīng)鼻蝶入路（包括擴(kuò)大經(jīng)鼻蝶入路）手術(shù)。（3）排除Rathke 囊腫、顱咽管瘤、腦膜瘤、垂體炎、生殖細(xì)胞腫瘤等其他鞍區(qū)疾病或診斷不明，以及術(shù)前或入院48 h 內(nèi)發(fā)生顱內(nèi)或全身感染患者。（4）本研究經(jīng)北京協(xié)和醫(yī)院道德倫理委員會審核批準(zhǔn)。（5）患者及其家屬對手術(shù)過程及風(fēng)險(xiǎn)知情同意，并簽署知情同意書。

3.一般資料 選擇2016 年1 月至2019 年10 月在北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科住院并接受神經(jīng)內(nèi)鏡手術(shù)治療的垂體腺瘤患者共334 例，根據(jù)以上納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，其中122 例經(jīng)病理確診為垂體生長激素腺瘤，男性54 例，女性68 例；年齡30 ～50 歲，平均為（44.10±12.14）歲；病程1 個月至30 年，中位病程為5（3，10）年。 其 中，微 腺 瘤（＜10 mm）21 例（17.21%）、大腺瘤（≥10 mm）98 例（80.33%）、巨大腺瘤（≥40 mm）3 例（2.46%）；術(shù)前Knosp 分級0 級79 例（64.75%）、1 級22 例（18.03%）、2 級10 例（8.20%）、3 級3 例（2.46%）、4 級8 例（6.56%）；腫瘤侵犯鞍上者4 例（3.28%）、未侵及鞍上者118 例（96.72%）；一次手術(shù)患者104 例（85.25%）、二次手術(shù)患者18 例（14.75%）。

二、研究方法

1. 資料收集 通過我院信息系統(tǒng)（HIS），對2016 年1 月至2019 年10 月電子病歷所記錄的就診患者進(jìn)行篩選和統(tǒng)計(jì)。分別記錄一般情況（性別、就診年齡、病程、腫瘤大小、腫瘤部位、術(shù)前Knosp 分級），并發(fā)癥［高血壓、糖尿病、冠心病、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSAS）］，術(shù)前情況（藥物治療、體溫、激素水平），手術(shù)情況（手術(shù)次數(shù)、手術(shù)方式、術(shù)中腦脊液鼻漏發(fā)生率與修補(bǔ)方式），以及術(shù)后恢復(fù)及預(yù)后（術(shù)后體溫、激素水平、術(shù)后并發(fā)癥、感染、病原學(xué)、治療、轉(zhuǎn)歸）等。

2.術(shù)后感染診斷標(biāo)準(zhǔn) 經(jīng)我院感染科會診并符合中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、菌血癥以及肺部感染標(biāo)準(zhǔn)。（1）中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染：提示性指標(biāo)主要包括顱內(nèi)壓（1 mm H2O=9.81×10?3kPa，80 ～180 mm H2O）升高、腦脊液外觀渾濁；白細(xì)胞計(jì)數(shù)［（0 ～8）×106/L］、蛋白定量（200 ～450 mg/L）水平增高和（或）葡萄糖（2.50 ～4.50 mmol/L）水平降低。確診性指標(biāo)為，腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)顯示某種菌群數(shù)＞100×103且為優(yōu)勢菌，提示該菌群即為致病菌［15］。（2）菌血癥：提示性指標(biāo)為，外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)［（4 ～10）×109/L］、中性粒細(xì)胞百分比（40%～70%）增高；確診指標(biāo)以外周血細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果呈陽性為標(biāo)準(zhǔn)［16］，培養(yǎng)方法及結(jié)果判定同腦脊液培養(yǎng)。（3）肺部感染：以痰培養(yǎng)呈陽性且為致病菌作為病原學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)；胸部X 線或CT 顯示新出現(xiàn)或進(jìn)展性浸潤性、實(shí)變影或磨玻璃影，同時結(jié)合下列3 種臨床癥候中的2 種或2 種以上為臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，即體溫＞38 ℃、氣道分泌物呈膿性和外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞10×109/L 或＜4×109/L［17］。

三、統(tǒng)計(jì)分析方法

采用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理與分析。呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用兩獨(dú)立樣本的t 檢驗(yàn)；呈非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)間距［M（P25，P75）］表示，采用Mann?Whitney U 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用相對數(shù)構(gòu)成比（%）或率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法。術(shù)后感染危險(xiǎn)因素的篩查采用單因素及多因素后退法Logistic 回歸分析，選入與剔除變量的標(biāo)準(zhǔn)為α入=0.05，α出=0.10，以P ≤0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

2016 年1 月至2019 年10 月在我院神經(jīng)外科接受神經(jīng)內(nèi)鏡手術(shù)治療并經(jīng)病理確診的垂體腺瘤病例共334 例，術(shù)后感染者計(jì)20 例（5.99%），其中12 例（9.84%，12/122）為垂體生長激素腺瘤患者，與其他垂體腺瘤患者（3.77%，8/212）術(shù)后感染發(fā)生率相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.056，P=0.025）。12 例垂體生長激素腺瘤術(shù)后感染患者中，7 例（例1 ～例7）為中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、4 例（例9 ～例12）菌血癥、3 例（例6 ～例8）肺部感染［其中2 例（例6 和例7）同時合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染］。其中，7 例中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染患者腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果均呈陽性，分別為革蘭陰性桿菌（產(chǎn)氣腸桿菌3 例、大腸埃希菌2 例）和革蘭陽性球菌（糞腸球菌1 例、泛口腔鏈球菌1 例）感染；4 例菌血癥通過外周血細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果確診，致病菌為革蘭陰性桿菌（肺炎克雷伯菌2 例、產(chǎn)氣腸桿菌1 例、大腸埃希菌1 例）；3 例肺部感染患者僅1 例（例6）痰培養(yǎng)結(jié)果陽性（產(chǎn)氣腸桿菌），但此3 例患者（例6 ～例8）均于術(shù)后出現(xiàn)發(fā)熱（體溫＞38 ℃）、咳嗽、咳痰，外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞10×109/L 或＜4×109/L，且胸部CT 顯示肺炎樣改變，符合肺炎臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)（表1）。

本研究12 例垂體生長激素腺瘤術(shù)后感染患者中，除例8，其余11 例均獲得病原學(xué)證據(jù)，共計(jì)14 份標(biāo)本（腦脊液7 份、血液4 份、痰液3 份），其中12 份標(biāo)本細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果呈陽性（腦脊液7 份、血液4 份、痰液1 份），病原菌分別為革蘭陽性球菌（2 份）和革蘭陰性桿菌（10 份）。由于細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)的滯后性，對于臨床疑似感染病例在發(fā)病早期即予以經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療，然后再根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果調(diào)整治療方案。12 例患者中僅1 例（例7）因術(shù)后第4 天出現(xiàn)寒戰(zhàn)、高熱（41 ℃）、咳嗽伴意識模糊轉(zhuǎn)入重癥醫(yī)學(xué)科治療期間發(fā)生化膿性腦膜炎、重癥肺炎，最終死于感染性休克和多器官功能障礙；其余11 例經(jīng)抗感染治療病情好轉(zhuǎn)出院（表1）。

根據(jù)患者術(shù)后是否發(fā)生感染，將122 例垂體生長激素腺瘤患者分為感染組（12 例）和非感染組（110 例）。對本組患者體溫分析結(jié)果顯示：兩組患者術(shù)后峰值體溫均較術(shù)前基線體溫水平升高，手術(shù)前后差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000）；兩組術(shù)后峰值體溫比較，感染組高于非感染組且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000；表2，3）；感染組患者峰值體溫出現(xiàn)于術(shù)后第1～12 天，中位時間3.00（2.00，5.50）d，非感染組患者術(shù)后峰值體溫出現(xiàn)于術(shù)后第0～3 天，中位時間為1（1，1）d，感染組患者術(shù)后峰值體溫出現(xiàn)時間晚于非感染組，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=84.500，P=0.000）。

為了篩選影響垂體腺瘤患者神經(jīng)內(nèi)鏡下經(jīng)鼻蝶入路手術(shù)后發(fā)生感染的危險(xiǎn)因素，我們將患者年齡、性別、病程、腫瘤大小、術(shù)前Knosp 分級、腫瘤是否侵犯鞍上、是否采用擴(kuò)大經(jīng)鼻蝶入路、術(shù)前有無接受注射用醋酸奧曲肽微球（善龍）治療、術(shù)中是否發(fā)生腦脊液鼻漏、有無接受放療、腫瘤初發(fā)或復(fù)發(fā)，以及有無高血壓、糖尿病、冠心病及OSAS 等并發(fā)癥、術(shù)前生長激素水平和術(shù)后是否達(dá)生化緩解（生長激素＜1 ng/ml）等指標(biāo)納入單因素Logistic 分析，顯示術(shù)中發(fā)生腦脊液鼻漏（OR=4.238，95%CI：1.242 ～14.462；P=0.021）是術(shù)后感染的危險(xiǎn)因素。然后根據(jù)選入與剔除變量標(biāo)準(zhǔn)，將性別、術(shù)中腦脊液鼻漏兩項(xiàng)因素納入多因素Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示，術(shù)中腦脊液鼻漏（OR=5.520，95%CI：1.193 ～25.551；P = 0.029）以及女 性（OR = 7.804，95%CI：1.088 ～55.948；P=0.041）同為誘發(fā)術(shù)后感染的危險(xiǎn)因素（表4 ～6）。

表1 12 例垂體生長激素腺瘤患者術(shù)后感染類型Table 1. The types of postoperative infections in 12 patients with GH?secreting pituitary adenoma

此外，122 例患者中27 例（22.13%）術(shù)中發(fā)生腦脊液鼻漏，其中3 例因漏口較大即刻采用自體脂肪筋膜加鼻中隔黏膜瓣進(jìn)行漏口修補(bǔ)，術(shù)后無一例發(fā)生感染；其余24 例腦脊液滲出量少、漏口小，故未行自體脂肪筋膜修補(bǔ)，術(shù)后6 例發(fā)生感染。經(jīng)比較表明，腦脊液漏口大小不同患者術(shù)后感染發(fā)生率差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Fisher 確切概率法：P=1.000）。

討 論

感染是許多外科手術(shù)后的常見并發(fā)癥［11］，可導(dǎo)致患者住院時間延長、醫(yī)療費(fèi)用增加、病死率升高甚至不良結(jié)局，尤其是神經(jīng)外科手術(shù)后患者［18?19］。垂體腺瘤作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)最為常見的原發(fā)性腫瘤［1］，除垂體催乳素腺瘤外，一般首選經(jīng)鼻蝶入路手術(shù)［3］，尤其是神經(jīng)內(nèi)鏡下垂體腺瘤切除術(shù)的應(yīng)用越來越普遍［7］。經(jīng)鼻蝶入路手術(shù)是一種清潔?污染手術(shù)，鼻腔或外界病原菌均有機(jī)會在術(shù)中或術(shù)后經(jīng)鼻腔侵入而誘發(fā)顱內(nèi)或全身感染［20］。盡管，目前有關(guān)神經(jīng)內(nèi)鏡下經(jīng)鼻蝶入路垂體腺瘤切除術(shù)相關(guān)并發(fā)癥的報(bào)道已廣泛見諸文獻(xiàn)，但術(shù)后感染較少受到關(guān)注［4?5，8?10，21?23］，根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，經(jīng)鼻蝶入路垂體腺瘤切除術(shù)后感染發(fā)生率為0.60%～3.30%［8?10，24］。本組病例術(shù)后感染發(fā)生率為5.99%（20/334 例），略高于同類研究，可能與既往研究大多以顱內(nèi)感染或腦膜炎病例為觀察對象有關(guān)，而本研究所納入的病例既有中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，同時還包括菌血癥和肺部感染患者。此外，我院既往報(bào)道的經(jīng)鼻蝶入路垂體腺瘤切除術(shù)后感染發(fā)生率為1.60%，相對較低，但也發(fā)現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)鏡手術(shù)患者的術(shù)后感染發(fā)生率明顯高于顯微鏡手術(shù)（4.46%對1.10%），可能與神經(jīng)內(nèi)鏡手術(shù)患者腫瘤體積相對較大、侵襲性強(qiáng)，以及腫瘤生長特點(diǎn)更加復(fù)雜有關(guān)［25］。

表2 感染組與非感染組患者手術(shù)前后體溫變化的比較（x±s，℃）Table 2. The comparison of patients' pre ? and post ?operative body temperatures between infectious and non?infectious groups (, ℃)

表2 感染組與非感染組患者手術(shù)前后體溫變化的比較（x±s，℃）Table 2. The comparison of patients' pre ? and post ?operative body temperatures between infectious and non?infectious groups (, ℃)

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表3 感染組與非感染組患者手術(shù)前后體溫比較的前后測量設(shè)計(jì)的方差分析表Table 3. Comparison of analysis of variance in measurement design of body temperature before and after surgery between infectious and non?infectious groups

本研究發(fā)現(xiàn)：垂體生長激素腺瘤患者術(shù)后感染發(fā)生率明顯高于同期其他類型垂體腺瘤患者。推測與以下因素有關(guān)，其一，部分垂體生長激素腺瘤患者存在糖尿病、高血壓、OSAS 等可能增加術(shù)后感染風(fēng)險(xiǎn)的并發(fā)癥［14］；其二，易感人群以女性為主，本研究多因素Logistic 回歸分析顯示，女性為術(shù)后感染的危險(xiǎn)因素，且其平均年齡接近圍絕經(jīng)期，與同年齡組的男性患者相比其免疫功能下降，因而感染風(fēng)險(xiǎn)增加［26］；術(shù)中腦脊液鼻漏也是此類患者術(shù)后易發(fā)生感染的風(fēng)險(xiǎn)之一，與既往研究結(jié)論相一致［25］。然而，本研究患者腦脊液鼻漏發(fā)生率顯著高于既往文獻(xiàn)報(bào)道［23］，可能亦是本研究中患者術(shù)后感染發(fā)生率相對較高的原因。值得注意的是，通常情況下垂體生長激素腺瘤中約半數(shù)為微腺瘤［3］，而本研究大多數(shù)患者為大腺瘤和巨大腺瘤，侵襲性更強(qiáng)（部分突入鞍上區(qū)）、手術(shù)難度更高，故術(shù)中腦脊液鼻漏發(fā)生率也相對較高。既往研究表明，自體脂肪筋膜［27?28］加鼻中隔黏膜瓣［29］可有效修補(bǔ)顱底缺損、減少術(shù)后腦脊液鼻漏的發(fā)生，從而降低術(shù)后感染的發(fā)生。與此同時，本研究還比較了腦脊液鼻漏滲出少、未行自體脂肪筋膜修補(bǔ)的小漏口患者和腦脊液鼻漏明顯且漏口較大并于術(shù)中行自體脂肪筋膜加鼻中隔黏膜瓣修補(bǔ)患者的術(shù)后感染發(fā)生率，結(jié)果顯示二者之間并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。因此，對于發(fā)生嚴(yán)重腦脊液鼻漏的患者，該修補(bǔ)方法在降低術(shù)后感染的發(fā)生上可能有效。但本研究樣本量較小，未來仍需對上述結(jié)論開展進(jìn)一步研究加以驗(yàn)證。

既往研究表明，除腦脊液鼻漏外，二次手術(shù)以及腫瘤侵襲生長至第三腦室也是術(shù)后感染的危險(xiǎn)因素［24?25］。然而，對本組病例的觀察表明，對于復(fù)發(fā)性垂體腺瘤（即二次手術(shù)）、腫瘤侵及鞍上及擴(kuò)大經(jīng)鼻蝶入路手術(shù)均未增加術(shù)后感染發(fā)生率。事實(shí)上，術(shù)者經(jīng)驗(yàn)與術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生密切相關(guān)［30］，本中心開展神經(jīng)內(nèi)鏡手術(shù)多年，經(jīng)驗(yàn)豐富，一方面單中心研究控制了潛在的混雜因素，另一方面，術(shù)者經(jīng)驗(yàn)可能弱化了二次手術(shù)及擴(kuò)大經(jīng)鼻蝶入路手術(shù)對術(shù)后并發(fā)癥的影響，這種交互作用在某種程度上降低了術(shù)后感染的發(fā)生。

針對本組病例病原微生物的培養(yǎng)結(jié)果顯示，術(shù)后感染以革蘭陰性桿菌為主，包括產(chǎn)氣腸桿菌、大腸埃希菌及肺炎克雷伯菌等，均為醫(yī)院獲得性感染的常見致病菌［31］。然而，本中心既往研究中納入的3242 例患者均為2012-2016 年行經(jīng)鼻蝶入路手術(shù)的垂體腺瘤患者，術(shù)后感染主要致病菌為金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌等革蘭陽性球菌［25］。而近3 年（2016-2019 年）術(shù)后感染患者病原譜較前發(fā)生變化，一方面可能與抗生素濫用及耐藥相關(guān)，另一方面提示術(shù)后經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療應(yīng)早期覆蓋革蘭陰性桿菌。

術(shù)后感染可導(dǎo)致疾病負(fù)擔(dān)增加［25］，因此早期識別與及時予以抗感染治療至關(guān)重要。中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染及菌血癥是臨床十分常見的術(shù)后感染類型，除寒戰(zhàn)、頭痛、惡心、嘔吐、腦膜刺激征等典型臨床癥 狀 與 體 征 外［16，32?33］，術(shù) 后 遲 發(fā) 性 高 熱 也 應(yīng) 引 起 重視，本研究感染組患者術(shù)后峰值體溫明顯高于非感染組患者，且出現(xiàn)時間更晚，有些患者出院后才出現(xiàn)高熱，提醒神經(jīng)外科醫(yī)師應(yīng)重視患者出院后的監(jiān)測，對遲發(fā)性高熱者應(yīng)警惕術(shù)后感染，必要時須行腦脊液及外周血細(xì)菌培養(yǎng)以明確有無顱內(nèi)感染或菌血癥。

本研究為單中心回顧性研究，樣本來源于我院信息系統(tǒng)，不可避免存在研究對象的選擇偏倚與信息偏倚。此外，盡管單中心研究控制了潛在混雜因素對結(jié)局的影響，但不同中心由于手術(shù)經(jīng)驗(yàn)的差異，并發(fā)癥發(fā)生率亦有所不同，因此可能得出不同的結(jié)果。同時，由于單中心樣本代表性有限，未來還應(yīng)開展多中心、大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)。

通過對本中心近3 年所有神經(jīng)內(nèi)鏡下經(jīng)鼻蝶入路手術(shù)的垂體腺瘤患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)垂體生長激素腺瘤患者更易發(fā)生術(shù)后感染。對于女性及發(fā)生術(shù)中腦脊液鼻漏的患者，更應(yīng)警惕術(shù)后感染的發(fā)生。遲發(fā)性高熱對術(shù)后感染有一定提示意義，因此應(yīng)重視患者的術(shù)后體溫監(jiān)測。對于術(shù)后感染，早期識別和及時抗感染治療至關(guān)重要。

表4 術(shù)后感染影響因素的變量賦值表Table 4. Variables and assignment of factors associated with postoperative infections

表5 術(shù)后感染影響因素的單因素Logistic 回歸分析Table 5. Univariate Logistic regression analysis of factors associated with postoperative infections

表6 術(shù)后感染影響因素的多因素后退法Logistic 回歸分析Table 6. Multivariate backward Logistic regression of factors associated with postoperative infections

利益沖突無