鞍區(qū)轉(zhuǎn)移癌六例臨床分析

李曉旭 鄧侃 有慧 張毅 王志成 朱建宇 馮銘 朱惠娟 王任直 姚勇

鞍區(qū)轉(zhuǎn)移癌是一類臨床罕見疾病，是顱外惡性腫瘤向鞍區(qū)轉(zhuǎn)移所致。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，鞍區(qū)轉(zhuǎn)移癌在女性中最為常見的原發(fā)腫瘤是乳腺癌，男性則為肺癌［1］。鞍區(qū)轉(zhuǎn)移癌根據(jù)腫瘤大小和累及部位而表現(xiàn)各異，盡管臨床和影像學(xué)表現(xiàn)有其特異性，但在臨床實(shí)踐中易與垂體腺瘤相混淆，易誤診。北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科近6 年共收治6 例鞍區(qū)轉(zhuǎn)移癌患者，回顧分析其診治過程并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，以期提高臨床醫(yī)師對(duì)此類腫瘤的診斷與鑒別診斷能力。

臨床資料

一、病例選擇

鞍區(qū)轉(zhuǎn)移癌病例的納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）入院時(shí)頭部MRI 顯示鞍區(qū)占位性病變。（2）手術(shù)方式為神經(jīng)內(nèi)鏡或顯微鏡下經(jīng)鼻蝶入路鞍區(qū)腫瘤切除術(shù)。（3）術(shù)后經(jīng)病理證實(shí)為鞍區(qū)轉(zhuǎn)移癌。（4）本研究經(jīng)我院道德倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者或其家屬均對(duì)病情和手術(shù)方式知情同意并簽署知情同意書。

二、臨床特點(diǎn)

選擇2014 年1 月至2019 年10 月在北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科行神經(jīng)內(nèi)鏡或顯微鏡下經(jīng)鼻蝶入路手術(shù)的鞍區(qū)轉(zhuǎn)移癌患者共6 例，男性2 例，女性4 例；年齡30 ～71 歲，平均56.50 歲；既往2 例有明確原發(fā)腫瘤史，分別為腎透明細(xì)胞癌和乳腺癌，余4 例無既往腫瘤史；其中2 例入院時(shí)診斷為無功能性垂體腺瘤；術(shù)后經(jīng)病理證實(shí)為轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌3 例、低分化腺癌伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化1 例、低度惡性非腸型腺癌1 例、轉(zhuǎn)移性乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌1 例。6 例患者的臨床資料詳見表1。

1.臨床癥狀與體征 本組有4 例患者以鞍區(qū)占位效應(yīng)首發(fā)，表現(xiàn)為頭痛（4 例）、視力下降或視野缺損（4 例）、腦神經(jīng)受累（2 例）和尿崩癥（1 例）；1 例患者以腎透明細(xì)胞癌鞍區(qū)轉(zhuǎn)移就診，1 例患者以乳腺癌鞍區(qū)轉(zhuǎn)移就診，均表現(xiàn)為不同程度的視力下降和視野缺損。

2.影像學(xué)表現(xiàn) 本組患者頭部MRI 檢查均顯示鞍區(qū)占位性病變，病變累及海綿竇4 例、垂體3 例、斜坡2 例、眶尖1 例、篩竇1 例、蝶竇1 例、鼻腔1 例、巖骨1 例；腫瘤大小20 mm×20 mm ～44 mm×53 mm，平均27.33 mm×32.17 mm。

3.腺垂體功能 本組有3 例病變累及垂體的患者表現(xiàn)為腺垂體功能減退癥狀，其中1 例出現(xiàn)尿崩癥；此3 例患者經(jīng)激素測(cè)定確定垂體激素水平降低，血清皮質(zhì)醇總量均降低（26.77 ～56.87 nmol/L，正常參考值：110.40 ～615.48 nmol/L），其中1 例伴游離甲狀腺素（FT4）下降（6.97 pmol/L，正常參考值：10.45 ～24.38 pmol/L）和促甲狀腺激素（TSH）水平下降（0.05 μU/ml，正常參考值：0.38 ～4.34 μU/ml），1 例伴FT4下降（4.90 pmol/L）、黃體生成素（LH）下降（＜0.20 U/L，正常參考值：1.24 ～8.62 U/L）、卵泡刺激素（FSH）水平下降（＜0.20 U/L，正常參考值：1.27 ～19.26 U/L）和睪酮下降（＜0.35 nmol/L，正常參考值：0.35 ～2.60 nmol/L）。本組有4 例患者催乳素（PRL）水平輕度升高（0.75 ～2.46 nmol/L，正常參考值：男性0.12 ～0.60 nmol/L，女性＜1.37 nmol/L），考慮為腫瘤壓迫垂體柄引起的垂體柄效應(yīng)所致。

典型病例

患者 男性，59 歲，因頭痛1 年余，視力下降、視野缺損1 個(gè)月，于2018 年11 月27 日至我院就診?；颊? 年前（2017 年11 月）無明顯誘因出現(xiàn)頭痛，外院行頭部MRI 檢查顯示鞍區(qū)球形占位性病變，呈等T1、等T2信號(hào)，病灶內(nèi)信號(hào)欠均勻，邊界清晰，大小約16 mm×17 mm×15 mm，左側(cè)視交叉略受壓上抬，雙側(cè)海綿竇略受累，增強(qiáng)掃描病變呈不均勻強(qiáng)化，考慮垂體大腺瘤；腹部CT 顯示，左腎占位性病變；實(shí)驗(yàn)室測(cè)定垂體激素水平均于正常值范圍。臨床考慮腎癌合并無功能性垂體腺瘤。遂于2017 年12 月行腹腔鏡下左腎癌根治術(shù)，術(shù)后病理提示為（左腎）腎透明細(xì)胞癌（WHOⅡ級(jí)）。術(shù)后1 年間斷頭痛，1 個(gè)月前出現(xiàn)雙眼視力下降、視野缺損，遂至我院就診。病程中體重減輕2.50 kg。入院后體格檢查：雙眼視力下降（左眼0.02、右眼0.15），雙眼顳側(cè)偏盲。實(shí)驗(yàn)室檢查：血清皮質(zhì)醇總量為58.79 nmol/L，F(xiàn)T48.39 pmol/L，LH ＜0.20 U/L，F(xiàn)SH ＜0.20 U/L，PRL 2.46 nmol/L，睪酮＜0.35 nmol/L。復(fù)查頭部MRI 顯示，蝶鞍增大，鞍區(qū)可見類圓形欠均勻的異常信號(hào)影，呈等T1、長(zhǎng)T2信號(hào)，大小約為25.40 mm×24.60 mm×25.80 mm，邊界清晰，可見明顯“腰征”，鞍膈明顯抬高，垂體柄上抬、顯示不清，病灶向上突入鞍上池，視交叉明顯受壓上抬，部分包繞雙側(cè)海綿竇，Knosp 分級(jí)2 ～3 級(jí)；增強(qiáng)掃描病灶呈不均勻強(qiáng)化（圖1）。臨床考慮垂體大腺瘤伴出血囊性變可能。遂于2018 年11 月29 日于全身麻醉下行神經(jīng)內(nèi)鏡下經(jīng)鼻蝶入路鞍區(qū)占位性病變切除術(shù)。術(shù)中可見鞍內(nèi)魚肉狀腫瘤，呈灰紅色，質(zhì)地較韌，血運(yùn)十分豐富。術(shù)中冰凍病理學(xué)考慮轉(zhuǎn)移性腫瘤可能性大，手術(shù)大部分切除腫瘤。術(shù)后行病理學(xué)檢查，組織學(xué)形態(tài)可見細(xì)胞呈圓形或多邊形，胞質(zhì)豐富、透明，間質(zhì)血管增生（圖2）；免疫組化染色，腫瘤細(xì)胞表達(dá)配對(duì)盒基因8（PAX8）、CD10、波形蛋白（Vim）、細(xì)胞角蛋白（CK）、糖類抗原9（CA9）、上皮膜抗原（EMA）和P504，不表達(dá)CK7、腎細(xì)胞癌標(biāo)志物（RCC?Ma）、轉(zhuǎn)錄因子E3（TFE3）、黑色素瘤抗原Melan?A、鈣 視 網(wǎng) 膜 蛋 白（calretinin）、嗜 鉻 素A（CgA）、突觸素（Syn）和α?抑制素（α?inhibin），Ki?67抗原標(biāo)記指數(shù)約20%，符合轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌的病理改變?；颊吖沧≡? 天，出院后1年隨訪，患者一般狀況可。目前仍在隨訪中。

表1 6 例鞍區(qū)轉(zhuǎn)移癌患者的臨床資料Table 1. Clinical data of 6 patients with metastatic carcinoma in sellar region

討 論

鞍區(qū)轉(zhuǎn)移癌作為臨床罕見病，在所有接受手術(shù)切除的鞍區(qū)病變中僅占1.8%［1］。源于多個(gè)部位的腫瘤均可轉(zhuǎn)移至鞍區(qū)，如肝癌、腎細(xì)胞癌、甲狀腺癌、前列腺癌等，其中女性最常見的原發(fā)腫瘤是乳腺癌，男性是肺癌［1?3］。本 組6 例患者中3 例為轉(zhuǎn) 移性腎透明細(xì)胞癌，考慮與診斷技術(shù)的進(jìn)步和人們對(duì)疾病重視程度的提高有關(guān)，肺癌和乳腺癌作為最常見的惡性腫瘤，早期檢出率提高，而腎細(xì)胞癌在自然病程中常呈臨床靜息性，確診時(shí)已經(jīng)發(fā)生局部進(jìn)展（不可手術(shù)切除）或轉(zhuǎn)移。亦有文獻(xiàn)報(bào)道，鞍區(qū)轉(zhuǎn)移癌也存在一些罕見的轉(zhuǎn)移來源，例如，Ismail 等［4］報(bào)告1 例橫紋肌肉瘤垂體轉(zhuǎn)移患者；Tanaka 等［5］報(bào)告1 例肝細(xì)胞癌垂體轉(zhuǎn)移致全垂體功能減退癥患者；Wang 等［6］發(fā)現(xiàn)1 例套細(xì)胞淋巴瘤垂體轉(zhuǎn)移的罕見病例；Liu 等［7］發(fā)現(xiàn)1 例絨毛膜癌垂體轉(zhuǎn)移的罕見病例。鞍區(qū)周圍血管眾多，為腫瘤轉(zhuǎn)移提供了便利條 件。Al?Aridi 等［1］回 顧 分 析129 例 經(jīng) 病 理 證 實(shí) 的鞍區(qū)轉(zhuǎn)移癌患者的臨床資料，超過40%患者以鞍區(qū)轉(zhuǎn)移癌首發(fā)。本組6 例患者中4 例無明確原發(fā)腫瘤史，均以鞍區(qū)占位效應(yīng)首發(fā)。因此，對(duì)于臨床癥狀持續(xù)加重的鞍區(qū)占位性病變患者，即使無惡性腫瘤史，也不應(yīng)忽視鞍區(qū)轉(zhuǎn)移癌的可能。

圖1 入院時(shí)頭部MRI 檢查所見 1a 矢狀位T1WI 顯示鞍區(qū)球形占位性病變，呈等信號(hào)，病灶內(nèi)信號(hào)欠均勻（箭頭所示），邊界清晰 1b 矢狀位增強(qiáng)T1WI 顯示，病變呈不均勻強(qiáng)化（箭頭所示） 1c 冠狀位T2WI 顯示鞍區(qū)占位性病變，呈軟組織等信號(hào)，病灶中心呈稍高信號(hào)（箭頭所示），邊界清晰 1d 冠狀位增強(qiáng)T1WI 顯示，病變呈不均勻強(qiáng)化，病灶中心壞死區(qū)未見強(qiáng)化（箭頭所示）Figure 1 Head MRI findings on admission Sagittal T1WI showed the spherical mass in sellar region with equal signal intensity.Signal intensity within area of the lesion was inhomogeneous and the boundary was clear (arrow indicates, Panel 1a). Sagittal enhanced T1WI showed inhomogeneous enhancement of lesion (arrow indicates, Panel 1b). Coronal T2WI showed mass in sellar region, soft tissue was equisignal and the center of lesion showed a slightly high signal intensity (arrow indicates, Panel 1c). Coronal enhanced T1WI showed inhomogeneous enhancement of the lesion, there was no enhancement in the necrotic area at the center of lesion (arrow indicates, Panel 1d).

圖2 光學(xué)顯微鏡觀察顯示，腫瘤細(xì)胞較大，呈圓形或多邊形，邊界清晰，胞質(zhì)豐富、淡染，胞核較小、深染HE 染色 ×200Figure 2 Optical microscopy showed that the tumor cells were large, round or polygonal with clear boundary.Cytoplasm was rich with light staining. Nucleus was small with deep staining. HE staining ×200

鞍區(qū)是顱底的復(fù)雜區(qū)域，腫瘤可以通過血行轉(zhuǎn)移途徑轉(zhuǎn)移至垂體、垂體柄、斜坡、背側(cè)蝶鞍或海綿竇等部位。鞍區(qū)轉(zhuǎn)移癌根據(jù)轉(zhuǎn)移灶受累部位和腫瘤大小表現(xiàn)出多種臨床癥狀與體征。（1）神經(jīng)垂體受累：中樞性尿崩癥是由于下丘腦、垂體柄和神經(jīng)垂體病變導(dǎo)致神經(jīng)垂體分泌抗利尿激素（ADH）減少而引起的癥候群，臨床以多飲多尿?yàn)橹饕憩F(xiàn)。本組有3 例轉(zhuǎn)移灶累及垂體的患者，其中僅1 例出現(xiàn)尿崩癥，考慮與該例患者轉(zhuǎn)移灶累及垂體柄有關(guān)。Komninos 等［8］回顧分析190 例癥狀性垂體轉(zhuǎn)移癌患者的臨床資料，尿崩癥占45.2%，居首位。垂體血運(yùn)豐富，主要由垂體上動(dòng)脈和垂體下動(dòng)脈供血。腫瘤可通過多種方式轉(zhuǎn)移至垂體：經(jīng)血行轉(zhuǎn)移途徑轉(zhuǎn)移；經(jīng)門靜脈垂體血管從下丘腦轉(zhuǎn)移；經(jīng)鞍旁和顱底直接轉(zhuǎn)移；經(jīng)腦膜系統(tǒng)從鞍上池轉(zhuǎn)移［9］。同時(shí)，由于神經(jīng)垂體由垂體下動(dòng)脈直接供血，而腺垂體由門靜脈系統(tǒng)供血而缺乏直接動(dòng)脈供血，因此垂體轉(zhuǎn)移癌常先侵襲神經(jīng)垂體，從而導(dǎo)致垂體轉(zhuǎn)移癌患者常以尿崩癥為首發(fā)癥狀。當(dāng)腫瘤進(jìn)一步生長(zhǎng)累及腺垂體時(shí)，可引起腎上腺皮質(zhì)功能減退癥狀，進(jìn)而掩蓋尿崩癥。因此，臨床實(shí)踐中一旦補(bǔ)充皮質(zhì)類固醇激素，看似緩解的尿崩癥通常會(huì)惡化。（2）腺垂體受累：Komninos 等［8］對(duì)190 例癥狀性垂 體轉(zhuǎn)移癌患者的回顧分析表明，腺垂體功能障礙（部分或全部受損）的比例為23.68%（45/190）。Morita 等［3］分析36 例垂體轉(zhuǎn)移癌患者，發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能減退（12 例）和腎上腺皮質(zhì)功能減退（11 例）是最為常見的垂體功能減退癥狀，其次是性腺功能減退（4 例）。但在某些特定情況下，如腫瘤轉(zhuǎn)移至原本即患垂體生長(zhǎng)激素腺瘤或促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤患者鞍區(qū)時(shí)，可出現(xiàn)庫(kù)欣綜合征、肢端肥大癥等［10?11］；原發(fā)腫瘤異位分泌促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）或生長(zhǎng)激素（GH）的患者在腫瘤轉(zhuǎn)移后可出現(xiàn)垂體功能亢進(jìn)癥狀［12?13］。（3）頭痛及視力視野變化：本組6 例患者中有4 例存在明顯頭痛癥狀，考慮與鞍區(qū)轉(zhuǎn)移癌占位效應(yīng)以及腫瘤呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)有關(guān)。頭痛是垂體轉(zhuǎn)移癌較為常見的癥狀，發(fā)生率高達(dá)70%［2］。此外，當(dāng)腫瘤向鞍上突破、壓迫抬高視交叉時(shí)，患者可出現(xiàn)視力下降和顳側(cè)偏盲表現(xiàn)。（4）腦神經(jīng)麻痹：海綿竇內(nèi)側(cè)壁走行外展神經(jīng)，外側(cè)壁走行動(dòng)眼神經(jīng)、滑車神經(jīng)、眼神經(jīng)V1 支和 上頜神經(jīng)V2 支。Altay 等［2］認(rèn)為，腦 神 經(jīng)麻痹是海綿竇轉(zhuǎn)移癌的最常見癥狀。

鞍區(qū)病變最常見的病因是垂體腺瘤，占鞍區(qū)腫瘤的91%［14］。本組有2 例垂體轉(zhuǎn)移癌患者入院診斷為無功能性垂體腺瘤。關(guān)于垂體轉(zhuǎn)移癌與垂體腺瘤的鑒別診斷，應(yīng)注意以下方面。（1）病史：部分垂體轉(zhuǎn)移癌患者就診時(shí)有原發(fā)腫瘤史，而垂體腺瘤患者通常無惡性腫瘤史。（2）臨床表現(xiàn)：盡管鞍區(qū)轉(zhuǎn)移癌患者的臨床表現(xiàn)并無特異性，但其常見癥狀包括嚴(yán)重頭痛、腦神經(jīng)麻痹和尿崩癥，較少見于垂體腺瘤。一項(xiàng)針對(duì)垂體轉(zhuǎn)移癌和垂體大腺瘤的為期6 年的病例對(duì)照研究顯示，臨床表現(xiàn)為鞍區(qū)占位效應(yīng)、眼球運(yùn)動(dòng)異常和（或）尿崩癥的患者，即使無既往惡性腫瘤史，也應(yīng)懷疑鞍區(qū)轉(zhuǎn)移癌，這是由于垂體轉(zhuǎn)移癌常為首發(fā)癥狀［1］。亦有研究顯示，尿崩癥和（或）腦神經(jīng)病變更傾向于垂體轉(zhuǎn)移癌而非垂體腺瘤，尤其是對(duì)于病程進(jìn)展迅速并且年齡＞50 歲的患者［15］。（3）影像學(xué)表現(xiàn)：目前尚無統(tǒng)一的神經(jīng)影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)來確定垂體轉(zhuǎn)移癌的轉(zhuǎn)移灶。垂體腺瘤作為良性腫瘤，可侵犯鞍旁和鞍上結(jié)構(gòu)，但大多數(shù)垂體腺瘤生長(zhǎng)速度較緩慢，鞍底骨質(zhì)逐漸增大。而鞍區(qū)轉(zhuǎn)移癌由于生長(zhǎng)速度較迅速，導(dǎo)致鞍底骨質(zhì)增大的可能性較小，常導(dǎo)致骨質(zhì)破壞。本組例6 盡管病理診斷為垂體轉(zhuǎn)移癌，但術(shù)前MRI 顯示鞍底骨質(zhì)增大，伴瘤內(nèi)出血。因此，由于垂體轉(zhuǎn)移癌和部分垂體腺瘤存在類似的影像學(xué)表現(xiàn)，單純依靠影像學(xué)檢查無法準(zhǔn)確鑒別。（4）病理學(xué)檢查是診斷鞍區(qū)轉(zhuǎn)移癌的“金標(biāo)準(zhǔn)”：本組6 例患者均采用神經(jīng)內(nèi)鏡或顯微鏡下經(jīng)鼻蝶入路手術(shù)獲取腫瘤標(biāo)本，并行病理學(xué)檢查明確診斷。

綜上所述，臨床應(yīng)提高對(duì)鞍區(qū)轉(zhuǎn)移癌的診斷能力，準(zhǔn)確鑒別診斷垂體轉(zhuǎn)移癌與垂體腺瘤，降低誤診率。

利益沖突無