急性腎損傷診斷標準變遷及展望

張娜，趙春梅

(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學附屬醫(yī)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特)

0 引言

急性腎損傷（AKI）是指由多種病因引起的短時間內(nèi)（數(shù)小時至數(shù)天）腎功能迅速減退而出現(xiàn)的臨床綜合征表現(xiàn)為腎小球濾過率下降，代謝廢物如肌酐、尿素氮潴留，水、電解質(zhì)和酸堿平衡的紊亂。嚴重者引起多器官系統(tǒng)并發(fā)癥，是住院患者最常見、具有高死亡風險的危重癥。據(jù)統(tǒng)計，全球每年約1300萬人發(fā)生急性腎損傷（85%患者生活在發(fā)展中國家），約170萬人死于急性腎損傷及其并發(fā)癥。在歐美國家，住院患者AKI發(fā)生率為3%～5%；重癥監(jiān)護病房中AKI發(fā)生率為10.8%～67.0%，死亡風險增加4～16倍；近年來我國多個多中心AKI橫斷面調(diào)查顯示，住院患者AKI發(fā)生率為2%～3%，病死率達10%以上。因此，早期診斷對于急性腎損傷尤為重要，急性腎損傷的診斷標準經(jīng)歷了RIFLE診斷標準[1]、AKIN診斷標準[2]、KDIGO診斷標準[3]三次變遷。每一次的變遷都是對前人的總結以及完善，現(xiàn)就急性腎損傷的診斷標準的變遷及其影響進行闡述。

1 AKI診斷標準的變遷

既往AKI被稱之為急性腎功能衰竭（ARF），它指的是由一個或者多種病因?qū)е乱鸬耐话l(fā)性的腎功能完全喪失，腎臟無法排除體內(nèi)代謝產(chǎn)物，使得毒物、代謝廢物和水分堆積在體內(nèi)。近年來，眾多的研究表明，早期輕度的腎損傷即可引起嚴重的不良預后，故將其更名為急性腎損傷，旨在早診斷，早治療，以提高患者生存率。

因此，2002年急性透析質(zhì)量指導組制訂了急性腎損傷的RIFLE診斷標準，它以血肌酐值，尿量，GFR（腎小球濾過率）指標，將急性腎損傷分為5期，分別為：危險期（risk）、損傷期（injury）、衰竭期（failure）、功能喪失期（loss）、終末腎臟病期（ERSD）；前三期是疾病的逐漸進展情況，后兩期為臨床結局。在當時，RIFLE診斷標準對于早期識別急性腎損傷起到了一定積極的作用，對于危重患者急性腎損傷的診斷、分期及治療指導具有重要意義。

但是，RIFLE診斷標準在實際應用中也存在一定的局限性，以肌酐作為標準，其受種族，年齡，性別，基礎代謝，蛋白攝入影響較大；尿量與液體入量，使用利尿藥物等相關[4]；GFR值是根據(jù)MDRD等公式計算得來的，而此公式主要應用于穩(wěn)定的慢性腎臟病。因此，在2005年在荷蘭阿姆斯特丹召開的國際會議對RIFLE診斷標準進行了修訂，提出了AKIN診斷標準，與RIFLE診斷標準相比，它規(guī)定了診斷時間窗必須為48h之內(nèi)，這使得急性腎損傷的診斷更為精準，有利于早期診療；去掉了GFR作為診斷標準的指標，減少了各種因素導致的誤差；取消了RIFLE診斷標準中的最后兩期。

相對來說，AKIN診斷標準在RIFLE診斷標準的基礎上有所改善，但是對于重癥監(jiān)護室中病人急性腎損傷的診斷，由于其規(guī)定了嚴格的時間窗，其敏感性低于RIFLE診斷標準，但也有報道稱，其診斷敏感性叫RIFLE診斷標準高[5]，據(jù)研究其對于百草枯中毒患者死亡預測能力也低于RIFLE診斷標準[6]。2012年改善全球腎臟病預后組織（KDIGO）又對前面的診斷標準進行了修改，提出了新的診斷標準：

表1 急性腎損傷的RIFLE診斷標準

表2

KDIGO診斷標準總結了前兩種診斷標準，對重癥患者診斷的敏感性，以及對其死亡預測能力等方面均較前二者增強[7]，它新增了年齡小于18歲的患者，這對于兒童急性腎損傷的診斷具有重要意義[8]，新增了7天的診斷時間窗，增加了疾病診斷的敏感性；用肌酐及尿量作為診斷指標顯然不夠敏感，肌酐受到種族，肌肉含量，年齡，性別等影響較大，尿量受到液體入量，利尿劑，泌尿系梗阻等因素的影響較大，且二者的對于急性腎損傷的敏感性，時效性均不是最佳。而早診斷，早治療對于急性腎損傷的生存率及腎功能的恢復具有重要意義，因此新的標志物的研究顯得尤為重要。

表3

2 新型標志物的研究現(xiàn)狀

現(xiàn)如今，已知的新型標志物有30多種，如胱抑素C （cystatin C， CysC） 、尿總蛋白基質(zhì)金屬蛋白酶 （matrix metalloproteinase，MMP） -9、富含半胱氨酸蛋白61，如中性粒細胞明膠酶相關脂質(zhì)運載蛋白 （neutrophil gelatinase-associated lipocalin， NGAL）、腎損傷因子1 （kidney injury molecul 1 KIM-1） 白細胞介素（interleukin， IL） -18、視黃醇結合蛋白、肝型脂肪酸結合蛋白、N-乙酰氨基葡萄糖苷酶、β2微球蛋白、α1微球蛋白。而較為常用有胱抑素 C、NGAL、IL-18、KIM-1等。

2.1 胱抑素C

CysC是有核細胞產(chǎn)生的半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白， 完全從腎小球濾過，在腎小管中幾乎完全被吸收，只經(jīng)腎臟排除，不受性別、飲食、炎癥和體質(zhì)量等因素影響，與傳統(tǒng)的肌酐相比較具有反應腎小球濾過率的獨特優(yōu)勢。據(jù)研究顯示，胱抑素C可有效反映早期腎損害，對代謝綜合征患者早期腎功能損害診斷具有參考意義[9]。胱抑素C為影響膿毒癥所致AKI患者死亡的獨立危險因素[10]。

2.2 NGAL

中性粒細胞明膠酶相關脂質(zhì)運載蛋白 （neutrophil gelatinaseassociated lipocalin， NGAL）是在激活中性粒細胞中被發(fā)現(xiàn)的一種小分子量分泌性蛋白，在心、肺、腎等處廣泛表達，NGAL是AKI診斷價值最高的生物標志物， 其特異度和靈敏度分別為81%和68%[11]。據(jù)研究，尿NGAL水平能夠有效預測窒息新生兒急性腎損傷發(fā)生風險，且有利于醫(yī)生及時了解患兒病情進展，為其臨床治療方案的制定和實施提供了有效依據(jù)[12]。但是NGAL還參與多種炎癥及病理反應之中，因此，對于其單獨應用于早期腎損傷的診斷還有待進一步研究。

2.3 IL-18

IL-18來源于人的巨噬細胞和單核細胞，是多種不同器官（心臟、腦、腎）缺血性損傷的敏感介質(zhì)。IL-18水平在腎損傷后6 h內(nèi)升高，12～18 h達到高峰。IL-18對早期診斷缺血性AKI具有較高的靈敏度和特異度。有研究表明，膿毒癥并發(fā)AKI患者尿IL-18水平明顯升高，這項指標診斷膿毒癥并發(fā)AKI的時間點早于血肌酐[13]；對于兒童急性腎損傷的診斷，尿IL-18診斷兒童AKI的合并靈敏度為 0.74（95%CI：0.69～0.79），合并特異度為 0.66（95%CI：0.63～0.69），合 并 陽 性 似 然 比 為 2.30（95%CI：1.80～2.92），合 并陰性似然比為 0.42（95%CI：0.31～0.56），合并診斷比值比為 6.50（95%CI：4.20～10.07），綜合受試者工作特征曲線下面積為0.779（S.E.=0.025）。結論尿IL-18是早期預測兒童AKI的有價值的生物標志物，其診斷準確性中等[14]。但是IL-18在多種炎癥、免疫性疾病中也有升高，因此合并免疫相關腎臟疾病時具有局限性。

3 KIM-1

腎損傷分子1（Kidney injury molecule 1，KIM-1）是腎臟近曲小管上皮細胞一種跨膜糖蛋白，它在正常肝、腎、脾微量表達，而在受損后再生的近曲小管上皮細胞中表達顯著增強。KIM-1能迅速、靈敏、特異地反映各種腎臟疾病的損傷及恢復過程，可成為一種檢測早期腎損傷的可靠生物學標記物。研究表明，KIM-1可作為OSAHS患者早期腎功能損傷的靈敏指標[15]。

目前還沒有一種新型的標志物可以兼顧靈敏性及特異性代替肌酐診斷急性腎損傷，但研究表明多種標志物聯(lián)合對于診斷早期急性腎損傷具有重大意義。目前，仍需要大量研究驗證已有標志物以及發(fā)現(xiàn)新型標志物，以提高急性腎損傷診斷的特異性和靈敏性。