常規(guī)超聲、超聲造影及腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合評(píng)分在肺周圍型病變良惡性診斷中的價(jià)值

鄭小雪 唐 敏 魏國李 唐 燕 代佳霓 宋建瓊

既往肺周圍型病變的篩查和診斷主要依靠X 線、CT及支氣管鏡。肺周圍型病變貼近胸壁，易于被超聲檢出，可通過常規(guī)超聲引導(dǎo)穿刺活檢來確定其病理性質(zhì)。隨著超聲技術(shù)的發(fā)展，超聲造影因可評(píng)估病灶的血流灌注狀態(tài)，有效識(shí)別病灶內(nèi)活性與壞死區(qū)域及大血管走行區(qū)域，并可對(duì)造影劑的灌注及廓清情況進(jìn)行定量分析［1］，越來越被廣泛應(yīng)用于肺周圍型病變鑒別診斷及引導(dǎo)穿刺活檢中。腫瘤標(biāo)志物作為早期篩查腫瘤的重要方法，有其敏感性與特異性成反比的特點(diǎn)［2］，多項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢查可有效避免單一腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)帶來的假陽性與假陰性。本研究在對(duì)我院76例肺周圍型病變患者進(jìn)行常規(guī)超聲、超聲造影及多項(xiàng)腫瘤標(biāo)記物測(cè)定等檢查的基礎(chǔ)上，分別進(jìn)行單一檢查方法評(píng)分及三種檢查方法聯(lián)合評(píng)分，旨在探討常規(guī)超聲、超聲造影及多項(xiàng)腫瘤標(biāo)記物聯(lián)合評(píng)分在肺周圍型病變良惡性鑒別診斷中的應(yīng)用價(jià)值。

資料與方法

一、研究對(duì)象

選取2015年12月至2018年12月在我院經(jīng)穿刺活檢或術(shù)后病理檢查確診的肺周圍型病變患者76例，男58例，女18例，年齡20～85歲，平均（62.1±10.6）歲。其中良性病變30 例，均為炎性改變，包括非特異性肺炎23 例，特異性肺炎7 例（機(jī)化性肺炎4 例，結(jié)核、肉芽腫性炎、肺膿腫各1例）；惡性病變46例，其中腺癌22 例，鱗癌20 例，未分化型肺癌2 例，腺鱗癌、B 細(xì)胞源性非霍奇金氏淋巴瘤各1 例。病灶最大徑2.2～13.9 cm，平均（6.72±2.46）cm。

納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)超聲造影檢查患者病灶為顯著增強(qiáng)的富血供肺周圍型病變。排除標(biāo)準(zhǔn)：患者有出血傾向、嚴(yán)重心功能不全、肺動(dòng)脈高壓、主動(dòng)脈瘤，以及其他原因所致肺功能不全者、對(duì)造影劑過敏者、精神障礙患者、檢查不配合患者及患有其他部位腫瘤的肺周圍型病變患者。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均知情同意。

二、儀器與方法

1.儀器及試劑：使用GE Logiq E 9 彩色多普勒超聲診斷儀，C1-5 探頭，頻率3.5～5.0 MHz；配有超聲造影軟件及時(shí)間-強(qiáng)度曲線（TIC）分析軟件。造影劑為SonoVue（意大利Bracco 公司），使用前加入5.0 ml生理鹽水搖勻后形成微泡混懸液。

2.常規(guī)超聲及超聲造影檢查：根據(jù)患者病灶部位選擇合適的檢查體位。先行常規(guī)超聲檢查觀察病灶的形態(tài)、大小、內(nèi)部回聲及血流情況等，形狀為楔形或三角形計(jì)1 分，不規(guī)則形計(jì)2 分，球形計(jì)3 分。于病變的最大切面行超聲造影檢查，檢查時(shí)啟動(dòng)雙幅對(duì)比超聲造影模式，經(jīng)肘部靜脈快速團(tuán)注SonoVue 混懸液2.4 ml，繼之快速推注5.0 ml生理鹽水，連續(xù)觀察3 min，并存儲(chǔ)圖像。圖像分析均由10年以上工作經(jīng)驗(yàn)的兩名超聲醫(yī)師共同協(xié)商完成。①造影劑灌注模式：根據(jù)造影劑充填特征，將灌注模式分為樹枝狀灌注（灌注呈樹枝狀）、離心性灌注（病灶由中心向周邊增強(qiáng)）、向心性灌注（病灶由周邊向中心增強(qiáng)）及混合性灌注（兼具前三種增強(qiáng)模式中的兩種或三種），分別計(jì)1 分、2 分、3 分及4 分；②超聲造影實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)對(duì)比觀察病灶及鄰近肺組織造影劑到達(dá)時(shí)間：病灶內(nèi)微氣泡出現(xiàn)時(shí)間早于或同步于鄰近肺組織計(jì)1 分，反之則計(jì)2 分；③造影結(jié)束后，描記病灶的實(shí)性部分為感興趣區(qū)，應(yīng)用TIC 分析病灶內(nèi)造影劑到達(dá)時(shí)間，重復(fù)3 次，取其均值。到達(dá)時(shí)間＜6 s計(jì)1分，≥6 s計(jì)2分［3］。

3.多項(xiàng)腫瘤標(biāo)記物測(cè)定：所有患者檢測(cè)血清癌胚抗原（CEA）、糖類抗原125（CA125）、糖類抗原153（CA153）、糖類抗原199（CA199）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、糖類抗原724（CA724）及細(xì)胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）共7 項(xiàng)血清腫瘤標(biāo)記物含量。一項(xiàng)超過正常參考值計(jì)1 分，兩項(xiàng)超過正常參考值計(jì)2 分，以此類推。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、肺周圍型良、惡性病變常規(guī)超聲評(píng)分比較

肺周圍型良性病變以楔形（圖1）或三角形為主，惡性病變中以球形（圖2）及不規(guī)則形為主，良、惡性病變比較見表1，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=23.011，P＜0.05）；良、惡性病變常規(guī)超聲評(píng)分分別為（1.50±0.67）分、（2.37±0.68）分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=15.85，P=0.00）。

圖2 肺鱗癌病灶常規(guī)超聲圖像及病理圖

表1 肺周圍型良、惡性病變常規(guī)超聲病灶形狀 例

二、肺周圍型良、惡性病變超聲造影評(píng)分比較

肺周圍型良、惡性病變超聲造影特征見表2。其中良性病變以樹枝狀灌注模式及混合性灌注模式為主（86.7%，圖3），惡性病變以向心性灌注模式及混合性灌注模式為主（82.6%，圖4）；良性病變內(nèi)出現(xiàn)微氣泡時(shí)間早于或同步于鄰近肺組織者占86.7%，惡性病變內(nèi)出現(xiàn)微氣泡時(shí)間晚于鄰近肺組織者占89.1%（圖5）；良性病變到達(dá)時(shí)間以＜6 s為主（60.0%，圖6），惡性病變到達(dá)時(shí)間以≥6 s為主（80.4%，圖7）。良、惡性病變超聲造影評(píng)分分別為（5.87±3.43）分、（8.79±3.83）分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=11.44，P=0.001）。

表2 肺周圍型良、惡性病變超聲造影特征表現(xiàn) 例

三、肺周圍型良、惡性病變腫瘤標(biāo)記物評(píng)分比較

肺周圍良、惡性病變腫瘤標(biāo)記物評(píng)分為（1.40±1.40）分、（2.65±1.59）分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=11.73，P=0.01）。

四、肺周圍型良、惡性病變?nèi)N檢查方法聯(lián)合評(píng)分比較

肺周圍良、惡性病變?nèi)N檢查方法聯(lián)合評(píng)分分別為（6.90±2.27）分、（11.93±2.29）分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=86.92，P=0.000）。

五、ROC 曲線分析常規(guī)超聲、超聲造影、腫瘤標(biāo)記物單一檢查方法評(píng)分與三種檢查方法聯(lián)合評(píng)分的診斷效能

ROC 曲線顯示，常規(guī)超聲、超聲造影、腫瘤標(biāo)記物單一檢查方法評(píng)分及三種檢查方法聯(lián)合評(píng)分的截?cái)嘀捣謩e為1.5 分、6.5 分、1.5 分及8.5 分，診斷肺周圍型惡性病變的曲線下面積、對(duì)應(yīng)的敏感性和特異性見表3和圖8。其中三種檢查方法聯(lián)合評(píng)分的ROC曲線下面積、診斷敏感性均高于常規(guī)超聲、超聲造影、腫瘤標(biāo)記物單一檢查方法評(píng)分；超聲造影評(píng)分的診斷特異性最高。

圖3 肺慢性化膿性炎性病灶超聲造影呈樹枝狀灌注

圖4 肺鱗癌病灶超聲造影呈向心性灌注

圖5 肺鱗癌患者病灶及鄰近肺組織超聲造影圖

表3 常規(guī)超聲、超聲造影及腫瘤標(biāo)記物單一檢查方法評(píng)分及三種檢查方法聯(lián)合評(píng)分對(duì)肺周圍惡性病變?cè)\斷效能比較

討 論

隨著多種超聲技術(shù)的不斷發(fā)展，超聲診斷肺周圍型病變應(yīng)用也越來越廣泛；腫瘤標(biāo)志物測(cè)定在肺部良惡性病變?cè)\斷中也起著重要的提示作用。Sartori 等［4］研究顯示，各項(xiàng)單個(gè)參數(shù)的研究價(jià)值低于根據(jù)各項(xiàng)有意義參數(shù)綜合設(shè)計(jì)的評(píng)分方法。本研究旨在探討常規(guī)超聲、超聲造影及多項(xiàng)腫瘤標(biāo)記物聯(lián)合評(píng)分在肺周圍型病變良惡性鑒別診斷中的應(yīng)用價(jià)值。

圖6 肺慢性炎病灶TIC 分析圖像，到達(dá)時(shí)間為3.9 s

圖7 肺腺癌病灶TIC 分析圖像，到達(dá)時(shí)間為9.1 s

圖8 常規(guī)超聲、超聲造影及腫瘤標(biāo)記物單一檢查方法評(píng)分及三種檢查方法聯(lián)合評(píng)分診斷肺周圍惡性病變的ROC曲線圖

在常規(guī)超聲檢查中，查儷晶等［5］研究發(fā)現(xiàn)，男女比例及病灶大小在病灶良惡性鑒別方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故本研究未將病灶大小納入常規(guī)超聲評(píng)分。本研究結(jié)果顯示，良性肺病變形態(tài)以楔形為主，惡性病變形態(tài)以球形及不規(guī)則形為主，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），與胡美娟等［3］研究一致，這與病變組織學(xué)特點(diǎn)密切相關(guān)。肺組織發(fā)生慢性炎癥時(shí)，其細(xì)胞及結(jié)構(gòu)未發(fā)生明顯改變，病變常累及肺段或肺葉，在聲像圖上多呈三角形；惡性病灶因細(xì)胞異常增生，呈巢片狀生長方式［6］，超聲多表現(xiàn)球形及不規(guī)則形［7］。

在超聲造影評(píng)分中，本研究主要納入了病灶內(nèi)造影劑灌注模式、實(shí)時(shí)對(duì)比觀察病灶與鄰近肺組織造影劑進(jìn)入時(shí)間先后情況及病灶內(nèi)造影劑到達(dá)時(shí)間三項(xiàng)指標(biāo)來進(jìn)行評(píng)分。由于肺具有肺動(dòng)脈及支氣管動(dòng)脈的雙重供血，肺動(dòng)脈相、支氣管動(dòng)脈相時(shí)間窗口范圍通常是1～5 s、8～11 s［4］。肺部良性病變血供通常來源于肺動(dòng)脈和支氣管動(dòng)脈兩個(gè)動(dòng)脈系統(tǒng)，而惡性病變血管生成通常來自支氣管動(dòng)脈［8］?；颊卟煌砗筒±頎顟B(tài)（如年齡、坐或仰臥位姿勢(shì)、慢性肺疾病、抗心律失常的藥物、心臟及甲狀腺功能狀態(tài)［4］），以及造影劑注射速度均對(duì)到達(dá)時(shí)間有影響，因此僅根據(jù)到達(dá)時(shí)間來判斷肺周圍型病變灌注動(dòng)脈時(shí)相及良、惡性存在一定的局限性。由于肺動(dòng)脈相早于支氣管動(dòng)脈相，因此可通過實(shí)時(shí)對(duì)比分析鄰近肺組織與病灶內(nèi)造影劑到達(dá)時(shí)間先后情況［9］，間接判斷病灶的主要供血?jiǎng)用}，可避免不同生理、病理狀態(tài)及人為因素的干擾。富血供肺周圍型病變超聲造影可以清晰地顯示病灶及其鄰近肺組織內(nèi)微循環(huán)灌注情況，從而更好地判斷病變情況，良性病變主要由肺動(dòng)脈供血，微血管主要為正常的毛細(xì)血管，血管走行多呈“樹枝狀”［10］；而惡性病變癌細(xì)胞異常增生，細(xì)胞相互堆積、聚集成群，破壞了正常肺組織，且病灶周圍有較多迂曲擴(kuò)張的新生血管向病灶內(nèi)延伸，故惡性病灶以向心性灌注模式為主［9］。

李琪等［11］檢測(cè)肺周圍型病變患者血清肺癌腫瘤標(biāo)記物CEA、NSE、CYFRA21-1 含量，結(jié)果顯示惡性組均高于良性組（均P＜0.05），認(rèn)為上述任一項(xiàng)腫瘤標(biāo)記物對(duì)肺癌的診斷均有一定的提示價(jià)值。本研究共測(cè)定CA125、CA153、CA199、CA724、CEA、CYFRA21-1及NSE 7 項(xiàng)腫瘤標(biāo)記物，依據(jù)檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行評(píng)分。結(jié)果顯示惡性病變?cè)u(píng)分值高于良性病變，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明腫瘤標(biāo)記物對(duì)肺周圍型病變良惡性的鑒別診斷有一定的參考價(jià)值。

本研究中將三種檢查方法單一及聯(lián)合評(píng)分進(jìn)行ROC 分析，研究顯示聯(lián)合評(píng)分的曲線下面積、敏感性（0.921、95.7%）均高于常規(guī)超聲評(píng)分（0.801、89.1%）、超聲造影評(píng)分（0.887、71.7%）及腫瘤標(biāo)記物評(píng)分（0.754、76.1%），表明三種檢查方法聯(lián)合評(píng)分避免了單一檢查方法存在的局限性，更能客觀、整體判斷肺周圍型病變，較常規(guī)超聲、超聲造影、腫瘤標(biāo)記物單一檢查方法評(píng)分應(yīng)用價(jià)值更高；三種檢查方法聯(lián)合評(píng)分的特異性高于常規(guī)超聲及腫瘤標(biāo)記物評(píng)分，但低于超聲造影評(píng)分，可能與常規(guī)超聲及腫瘤標(biāo)記物評(píng)分特異性較低有關(guān)，因此需注意三種檢查方法聯(lián)合評(píng)分在提高診斷敏感性的同時(shí)伴有特異性的改變。耿祥亮等［10］研究顯示，常規(guī)超聲評(píng)分診斷肺周圍型惡性病變的曲線下面積為0.878，對(duì)應(yīng)的敏感性、特異性分別63.0%、95.7%；超聲造影評(píng)分診斷肺周圍型惡性病變的曲線下面積為0.894，對(duì)應(yīng)的敏感性、特異性分別為70.4%、82.6%；本研究結(jié)果均較其低，可能與納入研究對(duì)象、選擇評(píng)分參數(shù)及評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)不一致有關(guān)。

本研究不足之處在于樣本量偏少，且僅選取了富血供的病例，未將乏血供病例納入其中，選取指標(biāo)存在一定局限性，需擴(kuò)大樣本量、增加乏血供病例，以及增加更多超聲相關(guān)指標(biāo)進(jìn)一步全面深入研究。

綜上所述，常規(guī)超聲、超聲造影及腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合評(píng)分診斷肺周圍型惡性病變的ROC 曲線下面積和敏感性均高于常規(guī)超聲、超聲造影評(píng)分、腫瘤標(biāo)記物單一檢查方法評(píng)分，在肺周圍型病變良惡性鑒別診斷中有較高價(jià)值。