阿魏酸的研究進(jìn)展

張欣，高增平

北京中醫(yī)藥大學(xué) 中藥學(xué)院，北京 102488

阿魏酸(Ferulic acid)屬于酚酸的一種，在自然界植物中存在較廣。常與木質(zhì)素和多糖交聯(lián)構(gòu)成植物的部分細(xì)胞壁，很少呈游離狀態(tài)[1]。其化學(xué)名稱為4-羥基-3-甲氧基肉桂酸(C10H10O4，相對(duì)分子質(zhì)量194.19)，是桂皮酸(即肉桂酸，3-苯基-2-丙烯酸)的衍生物，有順式和反式兩種結(jié)構(gòu)。反式阿魏酸為白色至微黃色的結(jié)晶，順式為黃色油狀物，常呈正方形結(jié)晶或纖維結(jié)晶。一般指其反式體，熔點(diǎn)為174 ℃。阿魏酸可溶于熱水，微溶于冷水，在水溶液中穩(wěn)定性較差；可形成鈉鹽，pH穩(wěn)定性好。易溶于甲醇、乙醇、丙酮；難溶于苯、石油醚。見光易分解。

阿魏酸的抗氧化性較強(qiáng)，能夠很好地清除過氧化氫、羥自由基、超氧自由基和過氧化亞硝基。同時(shí)也具有調(diào)節(jié)生理機(jī)能的作用，不僅抑制產(chǎn)生自由基的酶，還可增加消除自由基酶的活性。除此之外，阿魏酸還有抗菌消炎、防治冠心病、保護(hù)婦女卵巢和抑制肝損傷等作用，也是近年來國(guó)際認(rèn)知的防癌物質(zhì)。阿魏酸很容易被人體吸收，又能夠從尿液代謝排出，毒性低，使用比較安全，它的藥用價(jià)值越來越受到重視。

關(guān)于阿魏酸的研究文獻(xiàn)比較多，但是缺乏系統(tǒng)的總結(jié)梳理，本文對(duì)近30年來有關(guān)阿魏酸研究的文獻(xiàn)進(jìn)行了系統(tǒng)梳理，從來源、藥理作用、安全性、臨床應(yīng)用4個(gè)方面詳細(xì)地總結(jié)了研究進(jìn)展情況，為更好地開發(fā)利用阿魏酸及其衍生物提供參考。

1 來源

1.1 天然來源

傘形科、毛茛科及禾本科等多種植物中均含有阿魏酸，例如當(dāng)歸、川芎、升麻、三棱等，各種植物的名稱、科屬及阿魏酸的含量見表1。

從植物中提取分離天然來源阿魏酸的方法主要有堿水解法、酶解法和組織培養(yǎng)法，各種方法的原理、原料及優(yōu)缺點(diǎn)見表2。

從表2可知，目前天然阿魏酸的主要制備方法是堿水解法，成本低、產(chǎn)量高，但是該法產(chǎn)生的廢渣、廢液會(huì)造成環(huán)境污染，需要進(jìn)一步研究改善。

1.2 化學(xué)合成

化學(xué)合成法制備阿魏酸的基本原料為香草醛。主要應(yīng)用以下2個(gè)有機(jī)反應(yīng)。

1.2.1Knoevngael反應(yīng) 原料為丙二酸和香草醛，溶劑為無水吡啶，催化劑為哌啶。經(jīng)縮合反應(yīng)得到阿魏酸，反應(yīng)過程式見圖1。但該法存在較為明顯的缺點(diǎn)：反應(yīng)產(chǎn)物是順式和反式阿魏酸的混合物，同時(shí)伴有副反應(yīng)，生成雜質(zhì)，成分復(fù)雜，后續(xù)分離難度較大。且反應(yīng)原料丙二酸昂貴，生產(chǎn)成本較高，溶劑用量大，產(chǎn)率為48.6%[37]。笪遠(yuǎn)峰等[38]在吡啶溶劑中加入甲苯，催化劑改為苯胺，產(chǎn)率提高到92%。張相年等[39]將甲苯替換為苯，催化劑不變，產(chǎn)率進(jìn)一步提高至98%。在此基礎(chǔ)上，丁偉等[40]進(jìn)行了合成路線的改進(jìn)，采用香草醛和乙酸酐為原料，在碳酸鉀的催化下反應(yīng)先合成乙酰阿魏酸，然后催化水解得到阿魏酸，與原有合成路線相比，具有成本低、收率高(粗品收率83%左右，選用2%氨水水解收率可達(dá)90%)、污染少的優(yōu)點(diǎn)，具體合成路線見圖2。

表1 阿魏酸的植物來源信息

表2 不同方法從天然植物中制備阿魏酸的原理、原料產(chǎn)率及優(yōu)缺點(diǎn)

圖1 以香草醛和丙二酸為原料合成阿魏酸的反應(yīng)式

1.2.2Wittig-Horner反應(yīng) 在強(qiáng)堿體系中，亞磷酸三乙酯乙酸鹽和乙酰香草醛發(fā)生反應(yīng)，經(jīng)濃鹽酸酸化后，得到產(chǎn)物阿魏酸。因?yàn)榇嬖趶?qiáng)堿，生成的酚鈉離子會(huì)使碳負(fù)離子和羰基的反應(yīng)受到抑制，還會(huì)由副反應(yīng)生成雜質(zhì)，所以要先保護(hù)酚羥基[41]。

1.3 生物合成

利用幾種微生物，轉(zhuǎn)化阿魏酸的前體物質(zhì)，比如，從丁香油中提取出丁子香酚肉桂酸酯，再將其轉(zhuǎn)化為阿魏酸[42]。該合成方法高效且環(huán)保，但工藝尚不成熟，僅處于研究階段。

圖2 以香草醛和乙酸酐為原料制備阿魏酸的合成路線

2 藥理作用

2.1 抗氧化

張周恩等[43]實(shí)驗(yàn)證明，阿魏酸可以有效清除過氧化氫、過氧化亞硝基、羥自由基、超氧自由基。Kawabata等[44]通過對(duì)F344雄性大鼠的實(shí)驗(yàn)，研究飼料中添加阿魏酸(FA)對(duì)偶氮甲烷(AOM)誘導(dǎo)的結(jié)腸癌產(chǎn)生的作用，結(jié)果顯示，阿魏酸能明顯降低大鼠的結(jié)腸癌發(fā)生率，且在100 mg·kg-1劑量灌胃時(shí)，能顯著升高肝臟的谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶(GST)活性(P<0.03)，以及肝臟和結(jié)腸黏膜的醌還原酶(QR)活性(P<0.01和P<0.02)，表明阿魏酸對(duì)偶氮甲烷(AOM)誘導(dǎo)的結(jié)腸癌產(chǎn)生的阻斷作用與排毒酶有關(guān)。

2.2 抗血栓

Choi等[45]通過阿魏酸的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)，證實(shí)其抗血栓機(jī)制：抑制血栓素(TXA2)樣物質(zhì)、羥色胺的釋放，使前列環(huán)素(PGI2)/TXA2比率升高，同時(shí)抑制二磷酸腺苷(ADP)和膠原誘導(dǎo)的血小板聚集。大量在人、兔和大鼠身體上的試驗(yàn)指出，阿魏酸具有抑制血小板聚集與釋放的作用。一般通過下述3種機(jī)制發(fā)揮抑制血栓素的作用：1)抑制磷脂酶A2(PLA2)，從而阻止花生四烯酸的游離，阻斷生成TXA2；2)選擇性抑制合成血栓素的酶；3)拮抗血栓素。阿魏酸能降低磷酸二酯酶活性、增加環(huán)磷酸腺苷(c-AMP)水平，也說明其抑制血小板聚集的作用。

2.3 降血脂

Afaf等[46]以雄性Sprague-Dawley大鼠研究了酚類化合物(丁羥甲苯、芝麻素、姜黃素和阿魏酸)的影響。隨意給予老鼠測(cè)試化合物4周4 g·kg-1的飲食，在飲食缺乏但維生素E充足(36 mg·kg-1γ-生育酚和25 mg·kg-1α-生育酚)，同時(shí)含有2 g·kg-1的膽固醇。結(jié)果顯示，阿魏酸不對(duì)飼料攝取量、體質(zhì)量、飼料轉(zhuǎn)化率及肝臟產(chǎn)生影響，但降低血漿總濃度、極低密度脂蛋白和低密度脂蛋白(VLDL+LDL)膽固醇濃度。

用高脂飼料(添加0.2%的阿魏酸)飼喂大鼠4周。結(jié)果表明，大鼠血清的膽固醇含量明顯低于不加阿魏酸的高脂飼料所飼喂的對(duì)照組，由此進(jìn)一步得出結(jié)論：阿魏酸能降低血脂水平。張明發(fā)[47]認(rèn)為其降血脂機(jī)理為：在肝臟中，競(jìng)爭(zhēng)性地抑制羥戊酸-5-焦磷酸脫氫酶的活性，借此抑制肝臟合成膽固醇，使血脂水平得以降低。

2.4 降低心肌缺血和耗氧量

張靜等[48]采用結(jié)扎大鼠冠狀動(dòng)脈致急性心肌缺血的模型，運(yùn)用雙變量相關(guān)分析(BCA)和多元回歸分析(MRA)，將當(dāng)歸-川芎藥對(duì)超臨界提取物(AC-SFE)與紅花各配伍組合的藥效數(shù)據(jù)與指紋圖譜共有峰的相對(duì)峰面積相關(guān)聯(lián)，并采用液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用(LC-MS)指認(rèn)色譜峰。結(jié)果表明，阿魏酸具有抗心肌缺血的作用。

阿魏酸拮抗腦垂體后葉素引起的兔急性心肌缺血，結(jié)扎引起的兔急性心肌梗死以及降低豚鼠離體心肌耗氧量。但其抗缺氧作用不強(qiáng)，很可能與其他作用一起聯(lián)合組成臨床上抗心絞痛、治療缺血性腦血管病的藥理基礎(chǔ)。

2.5 抗菌、抗病毒

阿魏酸能夠抑制與某些細(xì)菌、病毒的生存相關(guān)酶的活性，從而使這些微生物難以存活。 比如，阿魏酸抗菌作用的主要機(jī)制，可能與其對(duì)細(xì)菌N-乙酰轉(zhuǎn)移酶的抑制較強(qiáng)有關(guān)[49]。

阿魏酸具有廣譜的抑菌作用，根據(jù)目前已有的報(bào)道，阿魏酸可以抑制部分細(xì)菌和微生物繁殖，比如肺炎桿菌、大腸桿菌、綠膿桿菌、宋內(nèi)氏志賀氏菌等致病性細(xì)菌和其他11種使得食品腐敗變質(zhì)的微生物。有研究表明[50-51]，阿魏酸分別在1100、1250 mg·mL-1(均為最低抑菌濃度)時(shí)抑制金黃色葡萄球菌和單核細(xì)胞生長(zhǎng)；2500、5000 mg·mL-1為大腸桿菌和金黃色葡萄球菌的最低殺菌濃度；單核細(xì)胞的最低殺菌濃度在5300、5500 mg·mL-1；阿魏酸也通過改變疏水性、減少表面負(fù)電荷、細(xì)胞膜局部破裂或孔隙的形成，從而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)基本成分的滲漏，導(dǎo)致膜性質(zhì)(電荷、胞內(nèi)和胞外滲透率、物理化學(xué)性質(zhì))發(fā)生不可逆的變化。

Barbara等[52]研究阿魏酸對(duì)泌尿系統(tǒng)感染大腸桿菌的抗菌活性，結(jié)果顯示，在阿魏酸存在的情況下，導(dǎo)尿管腔內(nèi)形成的泌尿道致病性大腸桿菌細(xì)胞數(shù)量明顯減少，但未觀察到形成的生物膜完全失活；并由此得出結(jié)論：植物中的化學(xué)物質(zhì)可能是抗菌膜制劑的重要來源，可有效預(yù)防對(duì)大腸桿菌在導(dǎo)尿管上形成生物膜。

阿魏酸可以顯著抑制感冒病毒、艾滋病病毒及呼吸道合胞體病毒(RSV)。用流行性的感冒病毒去感染老鼠的巨噬細(xì)胞RAW264.7，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，若采用阿魏酸、異阿魏酸處理，則降低干擾素-8的生成量，活體實(shí)驗(yàn)也顯示同樣的趨勢(shì)[53]。Hirabayashi等[54]使用同一細(xì)胞系，針對(duì)RSV誘導(dǎo)產(chǎn)生的炎癥蛋白-2，觀察研究阿魏酸對(duì)其影響，結(jié)果表明，阿魏酸可大幅減少該蛋白的生成量。同時(shí)，阿魏酸及其衍生物具有抑制艾滋病病毒的作用，這使它被視為潛在化學(xué)治療劑之一[55-56]。此外，因?yàn)辄S嘌呤氧化酶與某些炎癥性疾病相關(guān)，所以阿魏酸抑制病毒的機(jī)理也可能與其抑制該酶的活性有密切聯(lián)系。

2.6 抗癌

阿魏酸及其衍生物對(duì)舌癌、直腸癌和結(jié)腸癌表現(xiàn)出抑制作用的相關(guān)報(bào)道在持續(xù)增加，Kawabata等[44]以F344鼠為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，用偶氮甲烷(AOM)誘導(dǎo)結(jié)腸癌的產(chǎn)生，結(jié)果表明，相比于對(duì)照組，飼喂含有500 mg·kg-1阿魏酸的實(shí)驗(yàn)組的異常病灶數(shù)降低27%，并且提出其抗癌活性與激活解毒酶的活性有關(guān)，比如醌還原酶、谷胱甘肽轉(zhuǎn)硫酶。另有研究表明，蜂膠具有抗癌活性，此類活性是由于多酚作用，蜂膠乙醇提取物中豐富的多酚類化合物之一為阿魏酸，實(shí)驗(yàn)結(jié)論指出，阿魏酸對(duì)舌癌也有較好的治療作用[57]。Tanaka等[58]則以雄性F344大鼠為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，喂食阿魏酸可顯著降低舌腫瘤(鱗狀細(xì)胞乳頭狀瘤、癌)和癌前病變(增生、異常增生)。

葛雅南等[59]考察逍遙散中阿魏酸對(duì)MCF-7乳腺癌細(xì)胞增殖的影響。利用體外培養(yǎng)的ER陽性人乳腺癌細(xì)胞系MCF-7細(xì)胞，采用噻唑藍(lán)(MTT)法測(cè)定。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，100 μmol·L-1(P<0.01)的阿魏酸明顯抑制細(xì)胞增殖，對(duì)細(xì)胞有毒性作用。

2.7 其他

除了上述藥理作用，阿魏酸還具有清除亞硝酸鹽、免疫調(diào)節(jié)、治療男性不育[60]、抑制子宮收縮、抗心律失常、鎮(zhèn)靜催眠及神經(jīng)保護(hù)[61]等作用。因?yàn)榻Y(jié)腸部位能夠產(chǎn)生亞硝酸鹽，所以要防治亞硝酸鹽引發(fā)的結(jié)腸炎，也可考慮增加進(jìn)入結(jié)腸的阿魏酸。

阿魏酸的某些衍生物比阿魏酸自身的活性更強(qiáng)，同時(shí)阿魏酸對(duì)結(jié)腸癌的防治也普遍引起人們關(guān)注。但因其不易參與肝腸循環(huán)，故為了更好地發(fā)揮抗結(jié)腸癌作用，合成進(jìn)入結(jié)腸中的阿魏酸衍生物或許會(huì)成為今后研究的重點(diǎn)。

近期新制備的淀粉阿魏酸酯容易進(jìn)入結(jié)腸，結(jié)腸內(nèi)微生物發(fā)揮其作用，從而釋放出阿魏酸[62]；由嗜酸桿菌等細(xì)菌產(chǎn)生的阿魏酸酯酶可能在盲腸中釋放阿魏酸[63]，為開發(fā)此類藥物提供了思路。

3 安全性

3.1 體外毒性

Choi等[45]采用3-(4，5-二甲基噻唑-2-?；?-2，5-二苯四唑溴化銨(MTT)法對(duì)NIH-3T3、3T3-L1和HepG2細(xì)胞系進(jìn)行阿魏酸對(duì)細(xì)胞毒性影響的實(shí)驗(yàn)。結(jié)果顯示，最高劑量(500 μg·mL-1)并未對(duì)NIH-3T3和3T3-L1細(xì)胞造成任何毒性，但HepG2細(xì)胞的生存能力顯著降低(P<0.05)；此外，通過血細(xì)胞比重計(jì)分析，阿魏酸對(duì)血小板、紅細(xì)胞的生存能力并無影響，白細(xì)胞的數(shù)量略下降5.92%。

趙文紅等[64]用0.25%胰蛋白酶消化血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)，為了使血管平滑肌細(xì)胞貼壁，于培養(yǎng)箱中培養(yǎng)12 h；再將培養(yǎng)基換為無血清達(dá)式改良依式(DMEM)，培養(yǎng)8 h使得細(xì)胞同步；將所有細(xì)胞隨機(jī)分為對(duì)照組和濃度不同的加藥組，吸去上清液，各自加入濃度不同的FA溶液和DMEM培養(yǎng)液(含20%血清)，培養(yǎng)24 h之后，對(duì)各項(xiàng)進(jìn)行檢測(cè)。檢測(cè)藥物的細(xì)胞毒性時(shí)，采用臺(tái)盼藍(lán)染色法。取已增殖的細(xì)胞，在濃度不同的FA中，培養(yǎng)24 h；再加入MTT溶液，培養(yǎng)4 h，吸去上清液，加二甲亞砜(DMSO)振蕩溶解。在酶聯(lián)免疫檢測(cè)儀測(cè)量吸光值，同時(shí)設(shè)置空白和對(duì)照；以MTT觀察藥物對(duì)血清誘導(dǎo)的VSMC增殖及生長(zhǎng)的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，對(duì)照組24 h后分裂生長(zhǎng)，而FA組延長(zhǎng)至48 h。1、10、100 μmol·L-13個(gè)濃度的FA對(duì)細(xì)胞數(shù)量的抑制率分別為40%、46.67%、73.33%，表明FA抑制細(xì)胞生長(zhǎng)；相比于對(duì)照組，F(xiàn)A的終濃度為10、100 μmol·L-1時(shí)，對(duì)細(xì)胞增殖的抑制率分別為36.99%、61.32%。此外，經(jīng)臺(tái)盼藍(lán)染色實(shí)驗(yàn)的檢測(cè)，證實(shí)FA及溶劑對(duì)細(xì)胞造成的毒性小，培養(yǎng)中懸浮的細(xì)胞比較少，細(xì)胞死亡率均在5%以下，相比于對(duì)照組，沒有顯著差異。

張克勤等[65]研究發(fā)現(xiàn)，煙草連作土壤中阿魏酸及肉桂酸含量最高；以不同濃度阿魏酸的水溶液浸泡煙草種子(100粒)，24 h后移至培養(yǎng)皿常溫黑暗培養(yǎng)，4～6 d后通過計(jì)算發(fā)芽率、胚根長(zhǎng)及化感響應(yīng)指數(shù)RI反應(yīng)阿魏酸的生物毒性。實(shí)驗(yàn)表明，阿魏酸(300～600 μg·mL-1)顯著抑制煙草種子的發(fā)芽和胚根的伸長(zhǎng)，且抑制作用隨處理濃度的增加而增強(qiáng)。此外，另有實(shí)驗(yàn)指出，阿魏酸具有較強(qiáng)的線粒體毒性[66]。

3.2 體內(nèi)毒性

徐軍等[67]經(jīng)小鼠急性毒性實(shí)驗(yàn)，靜脈給藥阿魏酸的LD50為(866±28)mg·kg-1，其毒性主要表現(xiàn)為全身痙攣，顫動(dòng)，后肢強(qiáng)直，一般于6 h內(nèi)死亡。此外，實(shí)驗(yàn)人員設(shè)計(jì)3組不同的混合劑量，即川芎嗪LD25+阿魏酸LD50～25，阿魏酸LD25+川芎嗪LD50～25，1/2川芎嗪LD50+1/2阿魏酸LD50，各組10只小鼠[川芎嗪的LD50為(416±17)mg·kg-1]，觀察兩藥合用的毒性情況，結(jié)果3組死亡數(shù)分別為3、2、0。實(shí)驗(yàn)表明合用后，其毒性大為降低，經(jīng)χ2測(cè)定差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

Agrahari等[68]以蝸牛為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，對(duì)阿魏酸毒性的季節(jié)性變化進(jìn)行研究。結(jié)果顯示，5、6、9月毒性較強(qiáng)，在含有淀粉或脯氨酸的蝸牛誘導(dǎo)劑(SAP)中的致死濃度值約為4.0%左右；且各月份阿魏酸的致死濃度與水中溶解氧/pH呈正相關(guān)，而與水中溶解CO2/溫度呈負(fù)相關(guān)。

4 臨床應(yīng)用

阿魏酸臨床主要用于防治冠心病、心絞痛等，阿魏酸鈉(商品名：當(dāng)歸素)是我國(guó)自行研究開發(fā)的一種新型非肽類的內(nèi)皮素受體拮抗劑，可以抗炎，治療白內(nèi)障，防治心腦血管病，保護(hù)肝臟、腎臟等，已較廣地應(yīng)用于臨床。目前有阿魏酸鈉注射液、膠囊[69]、顆粒[70]、分散片[71]、緩釋片[72]等劑型。其中，注射液利用度最高，膠囊、顆粒與片劑具有生物等效性[69-70]。

4.1 冠心病

冠心病的主要病理基礎(chǔ)為動(dòng)脈粥樣硬化(ATH)，引起ATH的基本病變機(jī)制則是：大量的脂質(zhì)沉積于受損傷的動(dòng)脈內(nèi)膜，比如膽固醇和膽固醇酯等；同時(shí)，由內(nèi)皮細(xì)胞分泌的血漿內(nèi)皮素(縮血管因子)和一氧化氮(舒血管因子)，2種主要活性物質(zhì)的合成與釋放出現(xiàn)失衡也是致使冠心病的關(guān)鍵。朱艷玲等[73]通過在原有常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用阿魏酸鈉注射液，觀察探討了阿魏酸鈉對(duì)冠心病患者的血漿一氧化氮(NO)、血管內(nèi)皮素-1(ET-1)及血脂的影響。結(jié)果顯示，觀察組總有效率高達(dá)92.86%，而對(duì)照組總有效率為73.68%，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組的三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)及低密度脂蛋白(LDL-C)均顯著降低(P<0.01)，對(duì)照組的TG、TC顯著降低(P<0.01)，2組的高密度脂蛋白(HDL-C)顯著升高(P<0.01或P<0.05)，進(jìn)行組間比較，除TC以外，各項(xiàng)指標(biāo)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01或P<0.05)；治療后，2組的ET-1水平顯著降低(P<0.01)，NO水平顯著升高(P<0.01)，進(jìn)行組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。表明聯(lián)合應(yīng)用阿魏酸鈉注射液療效優(yōu)于單純常規(guī)治療。

在保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞免受或減輕活性氧損失的過程中，具有抗氧化功能的酶也起著重要作用，如超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶和一氧化氮合酶等。若破壞該平衡，則有大量自由基產(chǎn)生，從而超過機(jī)體自身的清除能力，損傷組織細(xì)胞。楊艷秋等[74]使冠心病患者停用硝酸鹽類藥物4 d，給予阿魏酸鈉注射液。結(jié)果顯示，治療后的各類抗氧化酶活性明顯高于治療前(P<0.01)，說明阿魏酸鈉具有清除自由基、減輕膜脂質(zhì)過氧化、提高抗氧化酶活性作用。再加上降低血小板聚集和組織附壁血栓形成，使其能夠治療由動(dòng)脈粥樣硬化引起的疾病，比如冠心病、心絞痛等。

4.2 腎病

腎病是阿魏酸鈉的主要治療疾病之一，常采用單獨(dú)用藥或聯(lián)合用藥的方式，可以治療的腎病類型較多，具體包括糖尿病腎病、腎小球腎炎、狼瘡性腎病、慢性腎衰竭等。

鐘倩[75]使用0.3 g阿魏酸鈉治療糖尿病腎病患者，1次/d靜脈滴注，持續(xù)4周。治療結(jié)果顯示，阿魏酸鈉組患者的內(nèi)皮素-1(ET-1)、血尿素氮(BUN)、血清肌酐(Scr)和24 h 尿白蛋白排泄率(UAER)水平的降低相較于對(duì)照組更為顯著，并由此得出結(jié)論，阿魏酸鈉能夠使臨床的治療效果得到提高。劉冬容[76]用聯(lián)合用藥的方式治療慢性腎小球腎炎，將阿魏酸鈉與阿托伐他汀聯(lián)合，總有效率為80.00%，明顯高于對(duì)照組60.00%的總有效率。劉恒釗[77]給予狼瘡性腎病患者阿魏酸鈉，靜脈滴注0.3 g/次/d，持續(xù)8周，尿蛋白明顯減少，緩解原有癥狀，不良反應(yīng)較少。姜寵華[78]在常規(guī)治療慢性腎衰竭的基礎(chǔ)上加用阿魏酸鈉，治療4周后，總有效率達(dá)92.6%，明顯高于對(duì)照組。

4.3 肺動(dòng)脈高壓

劉文月[79]在常規(guī)用藥的基礎(chǔ)上，加用阿魏酸鈉片治療肺動(dòng)脈高壓患者，總有效率達(dá)到92%，顯著高于對(duì)照組(常規(guī)治療)64%的總有效率。結(jié)果表明在臨床治療中，阿魏酸鈉治療右心功能不全的肺動(dòng)脈高壓患者效果較好，且安全性較高。

4.4 腦梗死

腦梗死是常見的腦血管疾病，常由于血管管腔的狹窄、痙攣和血栓形成，引起血流受阻或中斷，受累腦組織發(fā)生缺血軟化和壞死，導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙。阿魏酸鈉治療腦梗死可通過拮抗內(nèi)皮素的高強(qiáng)度收縮血管，內(nèi)皮素(ET)是目前縮血管作用最強(qiáng)的物質(zhì)，而腦動(dòng)脈對(duì)ET有的敏感性極高，且血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)有大量受體，由此造成腦動(dòng)脈持久的嚴(yán)重痙攣，缺血區(qū)供血減少，故ET升高會(huì)引起大腦血流量下降；阿魏酸鈉還通過抗氧化和清除自由基，消除細(xì)胞水腫，從而保護(hù)細(xì)胞膜，同時(shí)通過增強(qiáng)細(xì)胞在缺血缺氧時(shí)的耐受力，保護(hù)組織細(xì)胞，白介素-8(IL-8)屬于細(xì)胞趨化因子，能夠強(qiáng)力趨化和活化中性粒細(xì)胞，包括誘導(dǎo)細(xì)胞形態(tài)的變化、超氧化酶和過氧化氫的產(chǎn)生[80]。李郭飛等[81]將76例急性腦梗死患者隨機(jī)分為2組，對(duì)照組給予常規(guī)抗血小板聚集及一般腦保護(hù)治療，阿魏酸鈉組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用阿魏酸鈉治療。療程10 d，結(jié)果顯示，治療后阿魏酸鈉組血清ET和IL-8明顯低于對(duì)照組(P<0.01)；阿魏酸鈉組總有效率80.00%，對(duì)照組則為58.33%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。表明對(duì)腦梗死患者進(jìn)行阿魏酸鈉治療可以減輕缺血腦細(xì)胞的損害。

鄧芬等[82]予患者以阿魏酸鈉靜脈滴注，治療期間不合并使用抗凝劑及具有活血化瘀作用的同類藥物，測(cè)定血漿內(nèi)ET-1、丙二醛、凝血象及纖維蛋白原變化。在機(jī)體的脂質(zhì)過氧反應(yīng)中，丙二醛作為最終代謝產(chǎn)物，可間接反映組織的自由基代謝變化。結(jié)果顯示，治療明顯降低ET-1的含量，提示阿魏酸鈉具有拮抗內(nèi)皮素的作用；丙二醛水平的降低，表明阿魏酸鈉可抑制機(jī)體內(nèi)的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，具有腦細(xì)胞保護(hù)作用；凝血酶原時(shí)間(PT)及纖維蛋白原無明顯變化，說明阿魏酸鈉對(duì)凝血機(jī)制無影響，不可降解纖維蛋白原。由此得出結(jié)論，阿魏酸鈉通過抑制ET-1、拮抗自由基，使缺血性腦血管病的神經(jīng)功能癥狀與體征得以恢復(fù)。

除上述外，阿魏酸鈉治療腦梗死機(jī)制還可能與抑制血小板的聚集和解除血管痙攣[83]，促進(jìn)血液流變學(xué)的改善[84]有關(guān)。

4.5 阿爾茨海默病

鄧政偉等[85]選取住院確診的阿爾茨海默病(AD)患者，隨機(jī)均分為觀察組和對(duì)照組，對(duì)照組給予常規(guī)治療，觀察組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用阿魏酸鈉，采用成人韋氏記憶量表和簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查，分別對(duì)兩組患者治療前后的記憶能力和認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)分，并觀察治療后兩組的臨床療效與不良反應(yīng)。結(jié)果顯示，阿魏酸鈉能有效地改善阿爾茨海默病患者記憶能力和認(rèn)知功能，治療阿爾茨海默病安全可靠，值得臨床進(jìn)一步推廣。

4.6 其他應(yīng)用

1997年頒布的日本天然食品添加劑目錄中，準(zhǔn)許將阿魏酸作為食品添加劑[86]；在制備食品膠和可食性包裝膜時(shí)，阿魏酸逐漸被用作交聯(lián)劑[87]；在運(yùn)動(dòng)食品中，阿魏酸被用作機(jī)能促進(jìn)物質(zhì)和抗氧化劑[88]。

阿魏酸由于較強(qiáng)的抗氧化和抑制酪氨酸酶活性的作用，在化妝品行業(yè)應(yīng)用廣泛，它能夠改善皮膚品質(zhì)，使其細(xì)膩、光澤、富有彈性。另外，最容易誘發(fā)皮膚色斑的紫外線區(qū)域在305～310 nm，而阿魏酸在紫外線區(qū)域290～330 nm附近吸收良好[89]。因此，阿魏酸具有美白肌膚、減少色斑和延緩皮膚衰老的特性，使其在化妝品行業(yè)中頗受青睞。

5 總結(jié)

目前阿魏酸的來源主要是從植物中獲取，生產(chǎn)方法主要是堿水解法，而化學(xué)合成法和生物合成法因其技術(shù)及分離的局限性未能被廣泛應(yīng)用，仍以實(shí)驗(yàn)研究為主。細(xì)菌、真菌和酵母等微生物皆可分泌阿魏酸酯酶，但微生物分泌阿魏酸酯酶的過程中，還會(huì)分泌某些降解阿魏酸的酶系，故現(xiàn)今采用微生物制備阿魏酸的方法尚且不能達(dá)到工業(yè)化生產(chǎn)的水平，比如微生物直接作用于蔗渣、麥麩等細(xì)胞壁物質(zhì)。

阿魏酸作為一種天然抗氧化劑，同時(shí)具有抗氧化、防治冠心病、抗癌等藥理作用，其鈉鹽阿魏酸鈉的臨床應(yīng)用比較廣泛，與治療腎病、肺動(dòng)脈高壓、腦梗死、阿爾茨海默病等藥物的聯(lián)合使用，越來越引起人們的關(guān)注。因阿魏酸具有抗氧化及清除自由基的作用，使其在食品、化妝品等領(lǐng)域也具有一定的價(jià)值及市場(chǎng)開發(fā)前景。

體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，阿魏酸能降低HepG2細(xì)胞的生存能力、抑制平滑肌細(xì)胞的增殖；小鼠急性毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，阿魏酸靜脈給藥的LD50為(866±28) mg·kg-1，毒性主要表現(xiàn)為全身痙攣、顫動(dòng)、后肢強(qiáng)直，一般于6 h內(nèi)死亡。因此在應(yīng)用阿魏酸時(shí)需要注意其安全性。

近年隨著對(duì)阿魏酸衍生物的合成制備和藥理藥效方面的研究逐漸深入，研究人員發(fā)現(xiàn)，某些阿魏酸衍生物具有更強(qiáng)活性和較低毒性[90]，現(xiàn)已設(shè)計(jì)并合成了阿魏酸鹽類修飾物[91]及酯類(阿魏酸乙酯[92]、阿魏酸松柏酯[93])、醚類[94]、酰胺類[95]等衍生物，并且經(jīng)藥效篩選發(fā)現(xiàn)部分化合物的生物活性強(qiáng)于阿魏酸。而阿魏酸酯類衍生物具有良好的脂溶性和穩(wěn)定性[96]，成為研究熱點(diǎn)之一，其不僅有抗血小板聚集、抗腫瘤、抗氧化、清除自由基、抗炎作用等阿魏酸的藥理作用，還有像保護(hù)肝損傷[92]、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、保護(hù)急性肺水腫[96]等藥理作用，存在較大的開發(fā)潛力。