喹硫平和利培酮對女性精神分裂癥患者甲狀腺素的影響

張 緒 張 猛 劉奉博楊 楹 李 芹

全球總?cè)丝谥写蠹s有1%的人口患有精神分裂癥[1]，使這一疾病在全球范圍內(nèi)成為致殘的主要原因之一[2,3]。精神分裂癥會造成康復(fù)后遺癥、生產(chǎn)力損失和醫(yī)療費用增加，給個人帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和社會壓力[4]。目前精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制和病因眾說紛紜，但是，遺傳和環(huán)境因素是精神分裂癥的重要發(fā)病因素[5]。大腦與內(nèi)分泌系統(tǒng)之間的聯(lián)系一直是生物精神病學(xué)的研究重點，然而神經(jīng)內(nèi)分泌在精神分裂癥中的研究卻沒有得出一致的結(jié)論，精神分裂癥患者經(jīng)常出現(xiàn)甲狀腺功能異常，可能與疾病本身癥狀[6～10]和抗精神病藥物治療有關(guān)[11]。不同抗精神病藥物對甲狀腺功能即甲狀腺激素的影響程度不一致。目前非典型抗精神病藥物成為治療精神分裂癥患者的主流，并對甲狀腺功能有一定的影響，所以引起研究者的重視[7,8]，但是結(jié)論尚不一致。當(dāng)甲狀腺功能異常時會產(chǎn)生各種軀體及精神方面的臨床癥狀，患者的身體健康與日常生活受到嚴(yán)重影響[12]，特別是女性群體，因此很有必要在臨床中密切監(jiān)測患者特別是女性患者的甲狀腺功能變化。本研究探討喹硫平和利培酮對女性精神分裂癥患者甲狀腺功能即甲狀腺激素水平的影響，為臨床治療用藥的選擇提供理論依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2018年4月1日～2019年3月28日在山東省精神衛(wèi)生中心新住院的女性精神分裂癥患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～70歲的女性；(2)首次發(fā)病，或近3個月內(nèi)未使用心境穩(wěn)定劑及抗精神病藥物治療；(3)符合國際疾病分類第10版(ICD-10)精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(4)無嚴(yán)重應(yīng)激及重大生活事件刺激；(5)無甲狀腺及其他內(nèi)分泌疾病史。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)軀體情況不佳者；(2)既往使用喹硫平、利培酮藥物治療無效或不顯著者；(3)有嚴(yán)重自殺、自傷企圖及行為者，或有嚴(yán)重興奮激越、沖動傷人者；(4)既往12個月內(nèi)進(jìn)行無抽搐電休克或經(jīng)顱磁刺激等物理治療者；(5)患者處于妊娠期或哺乳期。本研究共納入符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者135例，利培酮組(單用利培酮系統(tǒng)治療)69例，脫落9例；喹硫平組(單用喹硫平系統(tǒng)治療)66例，脫落7例?？偯撀浠颊?6例(7例患者因為出現(xiàn)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)而停用藥物，5例患者因為治療效果不理想而更改治療方案，4例提前出院并未能及時復(fù)測甲狀腺功能指標(biāo))，完成隨訪患者119例。利培酮組平均年齡(44.64±10.80)歲,平均病程(152.24±112.01)個月；喹硫平組平均年齡(40.07±11.73)歲,平均病程(115.49±109.36)個月。兩組在年齡、病程方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。本研究已通過山東省精神衛(wèi)生中心倫理委員會的批準(zhǔn)，已征得患者或其法定監(jiān)護(hù)人的許可并簽訂了書面知情同意。

1.2 方法

1.2.1 用藥方法 利培酮組使用利培酮單一用藥治療，起始劑量1 mg/d，在兩周內(nèi)逐漸加量至治療劑量2～8 mg/d，觀察8周；喹硫平組使用喹硫平單一用藥治療，起始劑量100 mg/d，兩周內(nèi)逐漸加量至治療劑量400～750 mg/d，觀察8周。各組患者治療期間禁止使用抗抑郁藥物、情緒穩(wěn)定劑及其他治療精神疾病的藥物，禁止使用電休克治療(ECT)、無抽搐電休克治療(MECT)及經(jīng)顱磁刺激等物理治療。在治療期間可以適量合并苯海索或異丙嗪等藥物治療錐體外系反應(yīng)；肌肉注射氫溴酸東莨菪堿治療急性肌張力障礙；合并氯硝西泮口服或肌注治療興奮激越，連續(xù)使用時間≤2周；合并苯二氮類藥物處理失眠、焦慮，連續(xù)使用時間<2周。在研究期間對癥治療一般性的軀體疾病。

1.2.2 采集及檢測靜脈血 規(guī)定時間是清晨6：00，采血前禁止進(jìn)食、進(jìn)水8 h，避免劇烈活動，于入院時及入院后第4、8周末采集靜脈血5 ml。測量甲狀腺功能指標(biāo)包括：游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺素(TSH)、總?cè)饧谞钕僭彼?TT3)、總甲狀腺素(TT4)，在山東省精神衛(wèi)生中心檢驗室使用監(jiān)測方法為化學(xué)發(fā)光免疫分析法。

2 結(jié)果

2.1 兩組入院前后甲狀腺激素各項指標(biāo)比較 入院后第4周末利培酮組TSH較入院時升高(P<0.01)，F(xiàn)T3、FT4、TT3、TT4指標(biāo)均較入院時降低(P<0.01)；入院后第8周末兩組TSH均較入院時升高(P<0.01)，TT3、TT4、FT3、FT4均較入院時降低(P<0.01)；入院后第8周末喹硫平組TSH水平較入院后第4周末升高(P<0.01)；利培酮組入院后第8周末TT3、FT3、TT4均較入院后第4周末時降低(P<0.05)。入院后第4、8周末利培酮組FT3、FT4、TT3、TT4均高于喹硫平組。見表1。

表1 兩組入院前后甲狀腺激素各項指標(biāo)比較

2.2 藥物種類與治療時間對甲狀腺各項激素變化影響的比較分析

2.2.1 藥物種類與治療時間對TSH變化影響的比較分析 以TSH作為因變量，以治療時間、用藥種類作為自變量，進(jìn)行一般線性模型分析,結(jié)果顯示兩種藥物對TSH的影響比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(F=0.62,P=0.43)?；颊逿SH指標(biāo)隨治療時間變化可發(fā)生改變(F=16.71,P=0.00)，治療時間與用藥種類對TSH變化的影響不存在交互作用(F=1.33,P=0.27)。

2.2.2 藥物種類與治療時間對FT3變化影響的比較分析 以FT3作為因變量，以治療時間、用藥種類作為自變量，進(jìn)行一般線性模型分析,結(jié)果顯示喹硫平與利培酮對FT3的影響比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=21.58,P=0.00)。患者FT3指標(biāo)隨治療時間變化可發(fā)生改變(F=75.63,P=0.00)，治療時間與用藥種類對FT3變化的影響存在交互作用(F=10.60,P=0.00)。

2.2.3 藥物種類與治療時間對FT4變化影響的比較分析 以FT4作為因變量，以治療時間、用藥種類作為自變量，進(jìn)行一般線性模型分析,結(jié)果顯示喹硫平與利培酮對FT4的影響比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=21.26,P=0.00)。隨治療時間變化患者FT4指標(biāo)發(fā)生改變(F=81.69,P=0.00)，治療時間與用藥種類對FT4的變化存在交互作用(F=10.60,P=0.00)。

表2 兩組治療過程中甲狀腺各項激素異常發(fā)生率比較[n(%)]

3 討論

本研究是在女性精神分裂癥群體中探究喹硫平、利培酮對甲狀腺功能影響的前瞻性自身對照研究，目前對這方面的研究較少。本研究初步提示，喹硫平、利培酮均可引起TSH的升高且沒有組間差異，均可引起TT3、TT4、FT3、FT4的降低，且喹硫平的影響更為明顯，這一結(jié)果與程小菁等[13]、Johr Vedal TS等[11]及Zhang JX等[14]的研究一致，Schimmelmann BG等[15]研究發(fā)現(xiàn)喹硫平治療后TT4水平降低，TSH的檢測水平升高。有研究表明喹硫平可能導(dǎo)致患雙相情感障礙的青少年TSH水平升高，但不能顯著改變FT4水平[16]。也有一項對精神病兒童和青少年進(jìn)行為期6個月的隨訪研究，表明喹硫平治療后FT4下降，利培酮治療后FT4變化不明顯，TSH在兩種抗精神病藥物治療后均無明顯變化[15]。

藥物種類與治療時間對甲狀腺激素各項指標(biāo)變化影響的比較分析結(jié)果顯示：TSH水平不受喹硫平、利培酮藥物種類的影響，但隨治療時間的延長而升高。利培酮、喹硫平治療前后的比較顯示：喹硫平對FT3、FT4的影響較利培酮更為明顯，同時異常發(fā)生率的結(jié)果顯示：喹硫平導(dǎo)致的FT3、FT4異常發(fā)生率高于利培酮，該結(jié)果與一項關(guān)于人群的大型隊列研究一致，研究表明利培酮藥物治療引起甲狀腺功能減退的發(fā)生率為6.46%，喹硫平藥物治療引起甲狀腺功能減退的發(fā)生率為8.26%，僅次于碳酸鋰[17]。利培酮組入院后第4周末起TSH較入院時上升，同時TT3、TT4、FT3、FT4均較入院時下降，而喹硫平組在入院后第8周末TSH才較入院時上升，但入院后第4周末TT3、TT4、FT3、FT4均較入院時下降。考慮利培酮對垂體的影響更為明顯，導(dǎo)致入院后第4周末 TSH較入院時上升；喹硫平對甲狀腺素合成的影響更為明顯，導(dǎo)致TT3、TT4、FT3、FT4先于TSH發(fā)生變化，這與相關(guān)研究[18～21]結(jié)果一致，有待在今后的研究中進(jìn)一步加以補充、支持。

臨床中許多精神藥物均會干擾甲狀腺的生理功能，了解這些藥物的藥理機(jī)制對于控制患者可能發(fā)生的甲狀腺異常非常重要[22～24]。非典型抗精神病藥物可以從中樞和外周兩方面對甲狀腺產(chǎn)生作用。對于中樞性影響，一些非典型抗精神病藥物可以拮抗中樞DA受體，增加促甲狀腺激素釋放激素(TRH)的分泌，刺激TSH的釋放，引起TSH水平升高，而對于非DA受體拮抗劑的抗精神病藥物如氯氮平，則通過降低TSH對TRH的反應(yīng)而干擾下丘腦-垂體-甲狀腺軸(HPT)，使TSH水平降低，最終造成甲狀腺各項激素的紊亂[13,21,22]；對于外周性的影響，即抗精神病藥可能通過肝臟合成的葡萄糖醛酸代謝途徑競爭性抑制甲狀腺素，最終導(dǎo)致甲狀腺激素T3、T4的下降[13,23,24]，或可直接干擾甲狀腺激素T3和T4的合成。而Bou Rami K等[25]分析認(rèn)為，雖然非典型抗精神病藥物可以造成甲狀腺相關(guān)激素的變化，但不會引起甲狀腺功能的嚴(yán)重紊亂，因此對甲狀腺功能的預(yù)防措施應(yīng)該只針對那些有甲狀腺功能異常傾向的患者，以及那些表現(xiàn)出高催乳激素水平的患者。

本研究需要改進(jìn)的方面，第一，研究納入的影響因素單一，僅納入用藥種類、用藥時間相關(guān)影響因素，應(yīng)進(jìn)一步收集病程、陽性癥狀改善等相關(guān)影響因素對甲狀腺激素水平的影響；第二，僅納入女性患者群體，性別差異與利培酮、喹硫平對患者甲狀腺激素水平的影響有待進(jìn)一步的研究。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)利培酮及喹硫平在治療女性精神分裂癥過程中對人體甲狀腺激素水平均有一定的影響，喹硫平對FT3、FT4水平變化的影響高于利培酮；喹硫平所致的FT3、FT4異常發(fā)生率高于利培酮；喹硫平、利培酮均有可能造成甲狀腺功能異常，其中喹硫平對甲狀腺功能的影響最大。因此臨床上對精神分裂癥患者用藥前后甲狀腺激素水平進(jìn)行預(yù)防性檢測，提高患者用藥的依從性和安全性，為抗精神病藥物的選擇和調(diào)整提供理論依據(jù)；同時為甲狀腺激素作為精神疾病的生物學(xué)指標(biāo)和輔助治療手段提供了新的研究方向和理論依據(jù)。