腎移植術(shù)后合并單核細(xì)胞增生李斯特菌腦炎1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

王鳳君，李偉，田蕊萍

（1.西安醫(yī)學(xué)院，陜西 西安；2.陜西省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，陜西 西安）

1 病例簡(jiǎn)介

患者女，55歲，因“發(fā)熱8天，右下肢無力5天”于2019年8月29日入住陜西省人民醫(yī)院。16年前因IgA腎病行左腎移植術(shù)，術(shù)后規(guī)律口服免疫抑制劑及保腎藥物。8天前無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高達(dá)38.0℃，伴四肢關(guān)節(jié)酸困。5天前突然出現(xiàn)右下肢無力，次日晨起出現(xiàn)右下肢抖動(dòng)，隨后全身抖動(dòng)，意識(shí)不清，牙關(guān)緊閉，約10分鐘后癥狀緩解。于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查頭顱MR：左側(cè)額-頂皮層下白質(zhì)區(qū)見團(tuán)片狀長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2信號(hào)影，邊界較清，周緣環(huán)以稍長(zhǎng)T1稍長(zhǎng)T2信號(hào)影；FLAIR病灶呈高信號(hào)。血常規(guī)：WBC10.8×109/L，NEU9.6×109/L，RBC2.81×1012/L，HB68g/L，PLT158×109/L。凝血系列：APTT 15.2 sec，D-Di3.9ug/mL。腎功：肌酐212umol/L，尿酸24.1mmol/L，PCO212 mmol/L。C反應(yīng)蛋白22.37mg/mL。降鈣素原：7.57ng/mL。給予抗感染、保腎等對(duì)癥支持治療，未緩解，轉(zhuǎn)至我院就診。

入院查體：體溫39.0℃，脈搏72次/分，呼吸20次/分，血壓140/80 mmHg。神志清，急性病容。貧血貌，心肺腹未見異常。四肢非凹陷性水腫，右下肢肌力I級(jí)，右側(cè)Babinski征陽性。入院后再次完善相關(guān)檢查：血常規(guī)：NEU 0.78，LYN 0.19，HB68g/L。尿常規(guī)：蛋白質(zhì)（2+），隱血（+）。糞便常規(guī)：隱血（+）。血沉：40mm/h。C反應(yīng)蛋白21.04mg/mL。降鈣素原：0.1ng/mL。腎功離子：肌酐175.15umol/L，尿 素21.96 mmol/L，尿 酸514.9 umol/L。血 培養(yǎng)：（-）。腦脊液病毒學(xué)檢測(cè)：巨細(xì)胞病毒IgG抗體（±），麻疹病毒IgG（±）。腦脊液生化：蛋白質(zhì)791mg/L，葡萄糖2.43 mmol/L。腦脊液常規(guī)：渾濁，有核細(xì)胞計(jì)數(shù)1.202×109/L，分葉核細(xì)胞占優(yōu)。腦脊液基因二代測(cè)序：?jiǎn)魏思?xì)胞增生李斯特菌。腦脊液特殊涂片未見異常。心電圖示：不完全性右束支傳導(dǎo)阻滯。腦電圖：輕度異常腦電圖。頭顱MR：左側(cè)額-頂交界區(qū)團(tuán)片狀稍長(zhǎng)T1稍長(zhǎng)T2信號(hào)，其內(nèi)線樣短T1短T2信號(hào)，DWI上呈高、低信號(hào)；增強(qiáng)掃描后病變內(nèi)見少許線樣、斑點(diǎn)狀強(qiáng)化；FLAIR見頂葉見線樣高信號(hào)（見圖）。診斷：?jiǎn)魏思?xì)胞增生李斯特菌腦炎。入院后給予脫水、大劑量青霉素抗感染及對(duì)癥支持等治療，病情好轉(zhuǎn)出院。

2 討論

單核細(xì)胞增生李斯特菌（Listeria monocytogenes簡(jiǎn)稱李斯特菌），是國際公認(rèn)的李斯特菌屬7個(gè)菌株中唯一可感染人類的細(xì)菌，一種嗜中樞神經(jīng)系統(tǒng)性的革蘭氏陽性菌，兼性細(xì)胞內(nèi)桿狀菌，是一種人畜共患病的病原菌[1,2]。李斯特菌為細(xì)胞內(nèi)寄生菌，可在巨噬細(xì)胞、上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、肝細(xì)胞內(nèi)增殖，可逃避并調(diào)控宿主免疫反應(yīng)，創(chuàng)造合適的胞內(nèi)生存環(huán)境，在細(xì)胞內(nèi)生存并發(fā)揮致病力。機(jī)體清除李斯特菌的唯一途徑是細(xì)胞免疫，故細(xì)胞免疫功能受損是其最主要的致病因素[3]。在細(xì)胞免疫功能受損的患者中，多數(shù)李斯特菌病病例是由攝入被污染的食物引起的，且李斯特菌可穿越血腦屏障、腸道屏障和胎盤屏障，導(dǎo)致嚴(yán)重的疾病，包括敗血癥、腦膜炎或腦炎，病死率較高[4]。有文獻(xiàn)報(bào)道，腎移植術(shù)后患者李斯特菌感染的年發(fā)病率0.465%，顯著高于人群發(fā)病率0.042%[5]。本病例中腎移植術(shù)后患者長(zhǎng)期服用免疫抑制劑，造成細(xì)胞免疫功能受損極可能是感染李斯特菌腦炎的病因。

李斯特菌感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)的途徑還不能明確，目前認(rèn)為感染途徑有兩種：（1）逆神經(jīng)傳播：Akiyama等[6]通過小鼠實(shí)驗(yàn)認(rèn)為李斯特腦炎的發(fā)病機(jī)制是李斯特菌通過內(nèi)吞機(jī)制進(jìn)人神經(jīng)然后經(jīng)三叉神經(jīng)逆行進(jìn)入腦干，這似乎可以解釋李斯特菌腦干腦炎最容易侵犯腦橋及延髓的特點(diǎn)。其他腦神經(jīng)及脊神經(jīng)亦可作為李斯特菌人侵中樞神經(jīng)系統(tǒng)的途徑。Barlow等[7]通過將李斯特菌移植到綿羊的牙髓中，證實(shí)李斯特菌可通過牙髓導(dǎo)致腦炎。Jolly等[8]認(rèn)為李斯特菌通過鼻腔和淋巴管侵入大腦。Ghosh等[9]發(fā)現(xiàn)李斯特菌侵入大腦是由李斯特菌表面蛋白和宿主細(xì)胞波形蛋白介導(dǎo)的。（2）血源性傳播：細(xì)菌經(jīng)口進(jìn)食后入血，通過血液循環(huán)進(jìn)入顱內(nèi)，通過受體識(shí)別機(jī)制或以吞噬細(xì)胞為載體，穿越血一腦屏障，引起腦膜炎或腦膜腦炎；Greiffenberg等[10]認(rèn)為內(nèi)皮組織受損可能是導(dǎo)致腦膜炎和腦炎的李斯特菌感染的關(guān)鍵途徑。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染占李斯特菌病的30%～55%,常合并有菌血癥。除腦膜炎外，李斯特菌中樞感染還有其他相對(duì)少見的類型，如大腦炎、腦膿腫、小腦膿腫、后顱窩腦炎和脊髓膿腫[11]。腦炎是一種感染性或非感染性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，具有各種表現(xiàn)形式。腦炎有著高發(fā)病率和死亡率相關(guān)。感染性腦炎將腦實(shí)質(zhì)損害的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀與非特異性癥狀（主要是發(fā)熱）結(jié)合在一起。李斯特腦炎首次描述是在新西蘭廣泛傳播的綿羊神經(jīng)系統(tǒng)疾病[3]。人類感染李斯特菌腦炎主要的臨床表現(xiàn)是發(fā)熱（68%），其次為頭痛（29%）和意識(shí)改變（24%）[12]。早期顱腦MR可清晰地顯示李斯特菌腦干腦炎病灶，以低位腦干（腦橋和延髓）、小腦及上頸髓受累最常見，病灶可沿白質(zhì)纖維束向中腦、基底節(jié)及雙側(cè)大腦半球擴(kuò)散[13,14]，可呈斑片狀、結(jié)節(jié)狀或環(huán)狀強(qiáng)化，后者提示膿腫形成[15]。本例患者有腎移植史及長(zhǎng)期服用多種免疫抑制劑，病程中以發(fā)熱、單側(cè)肢體無力的為首發(fā)表現(xiàn)。頭顱MR影像示累及左側(cè)額-頂葉（見圖），該患者的影像學(xué)特點(diǎn)說明李斯特菌腦炎可感染除小腦及腦干之外的其他部位，與文獻(xiàn)所報(bào)道的影像學(xué)特點(diǎn)一致[14]。

圖A、B：左側(cè)額-頂交界區(qū)團(tuán)片狀稍長(zhǎng)T1稍長(zhǎng)T2信號(hào)，其內(nèi)見線樣短T1短T2信號(hào)；圖C：病灶呈高、低混雜信號(hào)，臨近腦組織內(nèi)見片狀水腫信號(hào)影。圖D：增強(qiáng)掃描后病變內(nèi)見少許線樣、斑點(diǎn)狀強(qiáng)化，臨近水腫區(qū)未見強(qiáng)化。

李斯特菌感染的金標(biāo)準(zhǔn)是血液培養(yǎng)或腦脊液培養(yǎng)出李斯特菌，而腦脊液和血液培養(yǎng)的陽性率分別只有41%和61%[16,17]。相關(guān)研究表明，腦脊液基因二代測(cè)序陽性可支持李斯特菌感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)。Yao等[18]首次通過應(yīng)用腦脊液基因二代測(cè)序法，檢測(cè)收集的3例臨床疑似李斯特菌腦膜腦炎患者的腦脊液，其李斯特菌序列數(shù)達(dá)到74～665，覆蓋度為0.28%～2.4%，均通過了PCR或細(xì)菌學(xué)驗(yàn)證。李牧寒等[19]在3例傳統(tǒng)腦脊液培養(yǎng)陰性的李斯特菌腦膜炎患兒中，檢測(cè)腦脊液基因二代測(cè)序?yàn)殛栃?，且腦脊液序列數(shù)8的患兒基因覆蓋度僅為0.04%，說明腦脊液基因二代測(cè)序技術(shù)在較低基因覆蓋度的情況下，也能夠有效識(shí)別出細(xì)菌病原體，在李斯特菌檢測(cè)方面具有一定的優(yōu)勢(shì)。王曉娟等[20]曾報(bào)道相似結(jié)果。故我們認(rèn)為，腦脊液基因二代測(cè)序在應(yīng)用于李斯特菌診斷方面具有快速，靈敏度高等優(yōu)勢(shì)，并且當(dāng)其他的化驗(yàn)手段得到可疑結(jié)果時(shí)可以進(jìn)行驗(yàn)證及修正診斷。本例患者的血培養(yǎng)及腦脊液培養(yǎng)均為陰性。頭顱MR示左側(cè)額-頂葉占位，腦脊液基因二代測(cè)序：?jiǎn)魏思?xì)胞增生李斯特菌。應(yīng)用大劑量青霉素有效。證實(shí)該患者是李斯特菌腦炎。

目前，中樞神經(jīng)系統(tǒng)李斯特菌感染的治療尚缺乏大型的臨床隨機(jī)對(duì)照研究。根據(jù)目前積累的臨床經(jīng)驗(yàn)，首選氨芐青霉素和氨基糖甙類藥物，同時(shí)聯(lián)合靜脈應(yīng)用慶大霉素有協(xié)同殺菌作用[21]，注意監(jiān)測(cè)肝腎功能。對(duì)青霉素過敏者可以復(fù)方磺胺甲惡唑或美羅培南代替，總療程不少于6周[22]，患者病情常在抗治療2～7 d內(nèi)明顯改善[23]。頭孢菌素類對(duì)李斯特菌無效。萬古霉素僅在體外實(shí)驗(yàn)顯示有效，臨床應(yīng)用效果高度不一致，故不推薦常規(guī)應(yīng)用[24]。當(dāng)臨床難以與其他感染鑒別時(shí)，建議經(jīng)驗(yàn)性抗李斯特菌治療，若臨床和影像學(xué)快速好轉(zhuǎn)則支持李斯特菌感染。近年來，也有李斯特菌多重耐藥的報(bào)道。研究提示，臨床李斯特菌治療要注意按照療程足量使用抗生素，以免發(fā)生抗生素耐藥[25]。本例患者給予大量青霉素后病情緩解出院。

總之，當(dāng)腎移植術(shù)后或免疫力低下的患者有發(fā)熱、頭痛、意識(shí)障礙、癲癇、肢體無力等臨床表現(xiàn)，應(yīng)當(dāng)考慮到李斯特菌感染的可能，盡早行腦脊液基因二代測(cè)序明確診斷，及時(shí)啟動(dòng)敏感抗生素治療對(duì)于改善患者預(yù)后至關(guān)重要，可將其生存率可以提高70%[18]。