經(jīng)病理證實(shí)的90例原發(fā)性小腸淋巴瘤患者臨床特征及預(yù)后因素分析

曹皓陽，高青

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶）

0 引言

原發(fā)性小腸淋巴瘤（primary small intestinal lymphoma, PSIL）是最常見的結(jié)外型淋巴瘤，多數(shù)為非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma, NHL），在原發(fā)性胃腸道淋巴瘤中占20%～30%，小腸惡性腫瘤中占19%～38%[1]。PSIL起病隱匿，臨床表現(xiàn)無特異性。影像檢查難以確診，易漏診和誤診。胃鏡、結(jié)腸鏡難以到達(dá)準(zhǔn)確病變部位，小腸鏡操作繁瑣臨床開展困難，其診斷主要依賴于術(shù)后病理檢查。本研究收集了2011年至2018年重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)的90例PSIL患者臨床資料，并對其臨床表現(xiàn)、病理特征、影像學(xué)特點(diǎn)、治療方法及預(yù)后因素進(jìn)行了綜合分析，為PSIL的診斷和治療提供可借鑒的經(jīng)驗(yàn)。

1 材料與方法

1.1 研究對象

收集2011年8月至2018年9月重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院經(jīng)內(nèi)鏡或手術(shù)病理證實(shí)的PSIL患者臨床資料完整共90例，符合Dawson[2]等提出的PSIL的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

本研究通過醫(yī)院倫理委員會審核。

1.2 臨床分期及評分

對90例PSIL患者依據(jù)病理及影像學(xué)檢查，采用Lugano分期評價(jià)淋巴瘤全身受累及范圍；并據(jù)國際預(yù)后指數(shù)（International Prognostic Index, IPI）進(jìn)行評分分組，總體平均1.9±0.15分，低危組（0-1分）28例（31.1%），中危組（2-3分）44例（48.9%），高位組（4-5分）18例（20.0%）。

1.3 隨訪情況

對研究患者進(jìn)行隨訪，隨訪截止2019年2月24日，中位隨訪時(shí)間為18（7,43）月。27例失訪，隨訪率70%；本研究的隨訪終點(diǎn)為明確診斷時(shí)間至死亡時(shí)間或末次隨訪時(shí)間，隨訪時(shí)間即為總生存期（Overall Survival, OS）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析本研究中的數(shù)據(jù)。正態(tài)計(jì)量資料采用均值±標(biāo)準(zhǔn)差形式表達(dá), 非正態(tài)計(jì)量資料以中位數(shù)M和四分位間距（Q1, Q3）表示。采用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析，組間生存風(fēng)險(xiǎn)比較用Log-rank檢驗(yàn)，運(yùn)用Cox回歸來分析與生存率相關(guān)的預(yù)后因素。2組間檢驗(yàn)水平α=0.05，3組間兩兩比較的檢驗(yàn)水平根據(jù)Benferroni法調(diào)整后為α=0.017。相關(guān)的統(tǒng)計(jì)圖表采用GraphPad Prism 8.0繪制。

2 結(jié)果

2.1 年齡構(gòu)成

90例PSIL患者中，男63例，女27例，男女比例為7：3；年齡分布區(qū)間13-86歲，中位年齡58.5（43.50, 66.25）歲，各年齡段分布及比例如表1所示，以61-75歲占比最高。

表1 90例PSIL年齡分布

2.2 臨床表現(xiàn)

常見癥狀中腹痛68例（75.6%），以臍周、右下腹較多見，為隱痛或脹痛；腹脹46例（51.1%）、大便性狀改變36例（40%）、黑便血便24例（26.7%）、惡心嘔吐16例（17.8%）、腹部包塊16例（17.8%）。腹痛伴腸梗阻、腸套疊、腸穿孔等并發(fā)癥者27例（30%）；B癥狀者26例（28.9%），體重減輕＞10%的24例（26.7%），原因不明發(fā)熱≥38℃者3例（3.3%）。

2.3 病理特征

2.3.1 大體表現(xiàn)

單 發(fā)64例（71.1 %），以 回 腸 末 端 最 為 常 見（38/64例，59.4%），次之空腸、十二指腸，多發(fā)26例（28.9%），常累及小腸至結(jié)腸。局部表現(xiàn)為隆起型56例（62.2%），潰瘍型9例（10.0%），浸潤型12例（13.3%，其中2例同時(shí)表現(xiàn)為隆起型），不能明確者15例（16.7%）。

2.3.2 光鏡下表現(xiàn)

90例均為非霍奇金淋巴瘤，B細(xì)胞87例（96.7%），以彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma, DLBCL）多見，共58例（64.4%）；而T細(xì)胞瘤僅3例（3.3%）。套細(xì)胞淋巴瘤9例（10.3%）；結(jié)外黏膜相關(guān)淋巴組織邊緣帶B細(xì)胞淋巴瘤（mucosa-associated lymphoid tissue, MALT）5例（5.7%）；濾泡性細(xì)胞瘤4例（4.6%）；Burkitt淋巴瘤3例（3.4%）；未能分型者8例（8.9%）。外周T細(xì)胞型淋巴瘤2例（2.2%），NK/T細(xì)胞型淋巴瘤1例（1.1%）。

2.4 影像學(xué)特征

①在76例行腹部增強(qiáng)CT患者中，定性診斷與病理符合31例，占40.8%；不符合者，多為腸道腫瘤、間質(zhì)瘤或炎癥。②行PETCT者20例，與病理診斷相符率100%。

影像學(xué)結(jié)果表明對PSIL的定性診斷，PET-CT優(yōu)于螺旋CT。

2.5 治療方案

41例行手術(shù)+化療，單純化療或手術(shù)治療分別為29例和12例，3例行化療+放療，1例行手術(shù)+化療+放療，1例放棄治療，化療以CHOP、R-CHOP為主，難治或耐藥者予以R-HyperCVAD-A+（HyperCVAD-B）、DA-EPOCH方案化療。12例行自體干細(xì)胞移植。在CD20陽性86例中，47例予以利妥昔單抗治療。圖2F顯示治療方式不一，患者預(yù)后差異明顯（P＜0.001），單純手術(shù)治療組預(yù)后明顯劣于其他組（3年OS=33.3% vs. 67.7%or 60.2%），而單純化療組總體預(yù)后略優(yōu)于手術(shù)+化療組（3年OS=67.7% vs. 60.2%）。此外圖2D示利妥昔單抗治療CD20陽性者，預(yù)后明顯好轉(zhuǎn)（3年OS=77.4% vs. 56.6%, P=0.047）。

2.6 生存分析及預(yù)后因素分析

2.6.1 生存分析

完成隨訪的患者中有24例死亡，其中B細(xì)胞淋巴瘤22例、T/NK細(xì)胞淋巴瘤2例，多數(shù)死于PSIL復(fù)發(fā)或進(jìn)展。在完成隨訪的63例患者中，中位生存時(shí)間50月，1年、3年OS分別為75.1%、65.2%，如圖1所示；B細(xì)胞淋巴瘤中位生存時(shí)間66月，3年OS 67.4%；T細(xì)胞型中位生存時(shí)間2月，3年OS為0%。表明細(xì)胞類型影響患者預(yù)后。

圖1 63例PSIL患者總體生存曲線

2.6.2 預(yù)后因素分析

據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，對可能影響生存預(yù)后的因素，如性別、年齡、Lugano分期、B癥狀、并發(fā)癥、治療方式、細(xì)胞起源、免疫組化中相關(guān)蛋白表達(dá)（如P53、CD43、CD5、c-myc、bcl2）等進(jìn)行單因素分析，結(jié)果表明年齡≥60歲、Lugano分期≥IIE期、IPI評分≥3分、CD20陽性者使用利妥昔單抗、Ki67＞40%、治療方式等均對生存預(yù)后有影響（治療方式P＜0.017，其他項(xiàng)P＜0.05），如圖2及表2所示；通過單因素分析，腸穿孔、T細(xì)胞型者亦對生存預(yù)后有影響（P＜0.05），但因腸穿孔、T細(xì)胞淋巴瘤者數(shù)量過少，不能真實(shí)反映樣本總體，單因素分析結(jié)果可能存在偏差，故不采用其單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果。

圖2 與PSIL的生存預(yù)后相關(guān)因素

表2 63例PSIL臨床特征與預(yù)后的單因素分析

Cox回歸多因素分析如表3所示，IPI評分≥3分是影響PSIL預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

表3 63例PSIL患者預(yù)后的多因素分析

3 討論

目前PSIL發(fā)病機(jī)制尚不清，可能與病毒感染、免疫性疾病、免疫功能缺陷[3]等有關(guān)；本研究顯示：PSIL好發(fā)于老年男性，以單發(fā)多見，回腸末端好發(fā)，多發(fā)者可累及小腸至結(jié)腸；局部病理形態(tài)以隆起型多見，均為非霍奇金淋巴瘤，B細(xì)胞來源為主，其中彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤最常見，次為套細(xì)胞淋巴瘤、MALT淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤等。在本研究有T細(xì)胞淋巴瘤3例，分別位于回腸末端和空腸，與文獻(xiàn)報(bào)道相符[4-5]。

PSIL臨床表現(xiàn)缺乏特異性，腹痛為最常見癥狀（68/90，75.6%），部位不固定，以隱痛、脹痛為主，部分表現(xiàn)為腹脹、大便性狀或習(xí)慣改變、便血黑便、惡心嘔吐等；也可伴腸梗阻、穿孔、套疊等并發(fā)癥，及體重減輕、發(fā)熱、盜汗等非特異癥狀表現(xiàn)；但易與其他消化系統(tǒng)疾病混淆，導(dǎo)致誤診漏診。

PSIL可經(jīng)腔鏡、腹部超聲、消化道鋇餐、腹部增強(qiáng)CT、MRI、PET/CT發(fā)現(xiàn)病變[6]。本研究有47例通過腔鏡發(fā)現(xiàn)病灶，僅1例通過小腸鏡發(fā)現(xiàn)病灶，胃鏡、結(jié)腸鏡對發(fā)現(xiàn)病灶存在一定局限性，且通過腔鏡取材時(shí)需注意應(yīng)多部位多次取材，避免取材過少、過淺。本研究顯示行腹部增強(qiáng)CT 76例，表現(xiàn)為腸壁增厚、局部腸管狹窄伴軟組織腫塊影等，缺乏特異性，與病理診斷符合率僅為40.8%。而20例PET-CT定性診斷均與病理診斷相符，可能與淋巴腫瘤組織代謝增強(qiáng)，瘤細(xì)胞攝取大量的18F-FDG，在磷酸己糖激酶作用下形成FDG-6-磷酸，長時(shí)間停留在瘤細(xì)胞內(nèi), 呈放射性濃聚有關(guān)。PET-CT對判斷淋巴瘤侵襲部位，臨床分期，治療方式的選擇及療效評估提供可靠依據(jù)[7]，由于結(jié)核、膿腫等局部炎癥亦可潴留葡萄糖，故也存在假陽性，確診仍需病理診斷。

PSIL尚無統(tǒng)一治療方案，手術(shù)聯(lián)合化療為常用治療方式，不僅解決部分患者相關(guān)急性并發(fā)癥（梗阻、套疊、穿孔），切除腫瘤可減輕放療、化療的負(fù)荷，并明確腫瘤的范圍及病理類型[8-11]。但本研究顯示單純手術(shù)治療組預(yù)后明顯低于其他組，單純化療組總體預(yù)后略優(yōu)于手術(shù)+化療組；這表明PSIL治療需依據(jù)病理類型、臨床分期、有無急性并發(fā)癥等因素，實(shí)施綜合治療；伴穿孔、梗阻、套疊等并發(fā)癥者，需急診手術(shù)治療，并依據(jù)臨床分期決定是否化放療；T細(xì)胞型淋巴瘤臨床分期多較晚，腫瘤負(fù)荷重，對化療敏感性差，應(yīng)行根治性手術(shù)；B細(xì)胞型則需個(gè)體化治療，以化療為基礎(chǔ)，聯(lián)合手術(shù)、放療等。近年來以利妥昔單抗為代表的生物治療逐漸運(yùn)用臨床，利妥昔單抗（Rituximab）因定向作用于B細(xì)胞表面的CD20抗原，遂Rituximab聯(lián)合化療治療B細(xì)胞型非霍奇金淋巴瘤療效顯著[12-13]，本研究中CD20陽性者，使用Rituximab治療者預(yù)后明顯優(yōu)于未使用者（P＜0.05）。目前亦有自體造血干細(xì)胞移植（Auto-HSCT）、嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）免疫療法、免疫抑制劑等治療，但其對于PSIL應(yīng)用尚需大量臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證指導(dǎo)。

對影響PSIL預(yù)后的因素，國內(nèi)外報(bào)道不一，本研究發(fā)現(xiàn)年齡≥60歲、Lugano分期≥IIE期、IPI評分≥3分、CD20陽性者未使用生物制劑、Ki67＞40%、治療方式等均對患者預(yù)后有影響，與多數(shù)報(bào)道相符[13-14]。由于B細(xì)胞淋巴瘤與T細(xì)胞淋巴瘤病理分型不同，故臨床特點(diǎn)及預(yù)后差異明顯，T細(xì)胞以晚期多見，腫瘤負(fù)荷大，易合并B癥狀，預(yù)后不良[15]；本研究中T細(xì)胞表型平均生存時(shí)間僅2月，但因其數(shù)量過少，未對其單因素分析。經(jīng)多因素分析顯示IPI評分≥3分是患者預(yù)后不良獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但隨著Rituximab大量應(yīng)用，IPI評分對預(yù)后評價(jià)價(jià)值逐漸被質(zhì)疑，研究表明NCCN-IPI更適用于對于利妥昔單抗治療患者預(yù)后評價(jià)[16]，能否在PSIL患者中替代IPI評分，尚需進(jìn)一步研究。

綜上所述，PSIL發(fā)病率較低，以中老年男性多見；起病隱匿，臨床表現(xiàn)不典型，對原因不明的腹痛、大便性狀或習(xí)慣改變、原因不明消化道出血等癥狀，需警惕PSIL；腹部增強(qiáng)CT、PET-CT等對發(fā)現(xiàn)病灶及臨床分期具有一定臨床價(jià)值；治療需結(jié)合患者臨床表現(xiàn)、分期、病理分型進(jìn)行個(gè)體化選擇。IPI評分≥3分是影響PSIL的獨(dú)立預(yù)后因素，但PSIL預(yù)后評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)有待進(jìn)一步研究。