2019年歐洲肝病學(xué)會(huì)藥物性肝損傷指南更新要點(diǎn)和中國(guó)實(shí)踐

禹 弘， 康 紅， 陳 軍

深圳市第三人民醫(yī)院， 南方科技大學(xué)附屬第二醫(yī)院， 廣東 深圳 518100

歐洲肝病學(xué)會(huì)近期頒布了新的藥物性肝損傷(drug induced liver injury,DILI)指南[1]，該指南對(duì)DILI的診療和研究熱點(diǎn)進(jìn)行了較大的更新，對(duì)一些關(guān)鍵問題進(jìn)行了重新的闡述和定義，值得我國(guó)學(xué)者學(xué)習(xí)和借鑒。本文將結(jié)合我國(guó)的實(shí)際情況和國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究進(jìn)展對(duì)新版歐洲肝病學(xué)會(huì)DILI指南進(jìn)行分析和討論。

1 固有性和特異質(zhì)性DILI

新版指南更加明確了可以導(dǎo)致固有性和特異質(zhì)性DILI藥物的種類?？梢詫?dǎo)致固有性DILI的藥物，即增加藥物劑量大部分人在短期內(nèi)都會(huì)出現(xiàn)肝損傷的藥物，包括：對(duì)乙酰氨基酚、胺碘酮、合成代謝類固醇、抗代謝藥物、高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療(HAART)藥物、他汀類、環(huán)孢素、丙戊酸鈉、肝素等。特異質(zhì)性DILI發(fā)生于少數(shù)對(duì)藥物敏感人群，通常是在服用常規(guī)劑量藥物情況下出現(xiàn)肝損傷，需要更長(zhǎng)的潛伏期，該類藥物種類繁多，也是最常見的導(dǎo)致DILI的原因，常見藥物包括： 別嘌呤醇、胺碘酮、阿莫西林克拉維酸、非諾貝特、異煙肼、吡嗪酰胺、丙基硫氧嘧啶、酮康唑、他汀類、托伐普坦、米諾環(huán)素、甲基多巴等。而在我國(guó)草藥和抗結(jié)核藥物應(yīng)用人群較為廣泛，據(jù)全國(guó)308家醫(yī)院的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，草藥和抗結(jié)核藥物導(dǎo)致的DILI居于所有藥物的前兩位(分別為26.81%和21.99%)[2]。固有性和特異質(zhì)性DILI 在發(fā)病機(jī)制上均可能由于藥物的劑量和親脂性導(dǎo)致活性代謝產(chǎn)物的異常，促使在肝細(xì)胞內(nèi)藥物的共價(jià)結(jié)合改變，同時(shí)發(fā)生應(yīng)激激酶激活、線粒體應(yīng)激(活性氧釋放)以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等一系列應(yīng)激反應(yīng)，固有性DILI可以通過以上應(yīng)激反應(yīng)直接導(dǎo)致肝損傷，而特異質(zhì)性DILI由于不同個(gè)體基因敏感性的差異，在先天免疫和獲得性免疫共同調(diào)節(jié)下，發(fā)生肝損傷。因此，對(duì)于特異質(zhì)性DILI在用藥前檢測(cè)HLA和相關(guān)基因多態(tài)性預(yù)測(cè)患者發(fā)生DILI的可能性，是一種可行的手段。我國(guó)學(xué)者肖小河、歐陽(yáng)東升教授團(tuán)隊(duì)[3]通過大樣本檢測(cè)確定了HLA-B*35∶01 等位基因與何首烏肝毒性的關(guān)系，對(duì)于預(yù)測(cè)何首烏肝毒性有很好的臨床指導(dǎo)意義。目前，對(duì)于檢測(cè)HLA等位基因與DILI發(fā)生關(guān)系的研究和臨床應(yīng)用研究已經(jīng)成為重點(diǎn)。

2 草藥制劑和膳食補(bǔ)充劑(herbal preparations and dietary supplements,HDS)導(dǎo)致的DILI

由于近年來HDS導(dǎo)致的DILI在歐美等國(guó)發(fā)病率也呈明顯上升趨勢(shì)，新版指南對(duì)于HDS導(dǎo)致的DILI也進(jìn)行了較詳細(xì)的描述，美國(guó)DILI網(wǎng)絡(luò)顯示HDS導(dǎo)致的DILI發(fā)病率在2004年-2005年為7%，2013年-2014年上升至20%，與冰島的前瞻性研究的16%相接近。目前報(bào)道較多的草藥包括含吡咯利西汀生物堿植物、決明子、白術(shù)、桂冠、脈沖草、薄荷、大白屈菜、卡瓦胡椒、巴戟、琉璃苣、綠茶提取物等。在亞洲(中國(guó)、日本和印度)報(bào)道較多的為金不換、麻黃、何首烏、補(bǔ)骨子、靈芝、六角蓮、麻黃、大(小)柴胡湯等。其中，指南對(duì)含吡咯利西汀生物堿植物導(dǎo)致的肝竇阻塞綜合征進(jìn)行了專門的描述，目前世界范圍內(nèi)報(bào)道了超過8000例由于吡咯利西汀生物堿植物導(dǎo)致的肝竇阻塞綜合征。全球近6000種植物含有吡咯利西汀生物堿成分,涉及的主要物種有：向日葵屬、千里光屬、巴豆屬和合生植物(紫草)，指南特別提到了我國(guó)由于土三七導(dǎo)致的肝竇阻塞綜合征現(xiàn)象。實(shí)際上，最近的流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，對(duì)于土三七導(dǎo)致的肝竇阻塞綜合征，在我國(guó)部分醫(yī)院存在較高的誤診率和漏診率，由于缺乏規(guī)范的治療有較高的病死率[4]，我國(guó)諸葛宇征教授團(tuán)隊(duì)[5]最近發(fā)布了全球首部針對(duì)吡咯利西汀生物堿植物導(dǎo)致肝竇阻塞綜合征管理的專家共識(shí)，為該病的診斷和治療提出了很好的指導(dǎo)意見。

3 前瞻性研究與回顧性研究

迄今為止，僅有3項(xiàng)分別來法國(guó)、冰島和美國(guó)的基于總?cè)丝诘那罢靶匝芯?。目前已?jīng)發(fā)表的非基于總?cè)丝诘拇髷?shù)據(jù)研究主要來自西班牙DILI注冊(cè)系統(tǒng)和美國(guó)DILI網(wǎng)絡(luò)。其他已在運(yùn)行的DILI網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)還包括拉丁美洲D(zhuǎn)ILI網(wǎng)絡(luò)、印度和土耳其的單中心隊(duì)列網(wǎng)絡(luò)。這些DILI研究網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)為DILI研究提供了非常詳實(shí)的數(shù)據(jù)來源，我國(guó)目前尚缺乏相關(guān)專業(yè)化網(wǎng)絡(luò)登記系統(tǒng)，很有必要快速建立起我國(guó)的大數(shù)據(jù)DILI系統(tǒng)。由于目前前瞻性研究嚴(yán)重缺乏，研究人群有限，在前瞻性藥物臨床試驗(yàn)中很難反映DILI發(fā)生的真實(shí)情況，僅僅反映了DILI的冰山一角，回顧性研究為DILI提供了更為詳實(shí)的數(shù)據(jù)，在一定程度上補(bǔ)充了前瞻性研究的不足。

4 診斷和因果關(guān)系評(píng)估

對(duì)于DILI的診斷，新版指南作了新的定義，設(shè)立了新的最低值。符合下列條件之一方可診斷：(1)ALT≥5倍正常值上限(ULN);(2)ALP≥2×ULN; (3)ALT≥3×ULN+TBil>2×ULN;如果有使用可疑導(dǎo)致肝損傷藥物前的ALT或者ALP的檢測(cè)值，ULN采用該檢測(cè)值。設(shè)定最低ALT、ALP和TBil值主要基于以下兩方面原因：首先認(rèn)為低于以上檢測(cè)值的患者很難鑒別是原來基礎(chǔ)肝病尤其是脂肪性肝病還是藥物導(dǎo)致；其次認(rèn)為低于以上檢測(cè)值患者90%以上停藥后可以自行恢復(fù)。按照這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，輕度藥物性生化指標(biāo)異?；颊邔⒉涣腥朐\斷范圍。我國(guó)DILI指南[6]和美國(guó)DILI指南[7]目前并沒有設(shè)定生化指標(biāo)低值標(biāo)準(zhǔn)，仍將排除了其他肝病后的患者作為輕度DILI患者。筆者認(rèn)為設(shè)定最低生化值在一定程度上提高了診斷的可靠性，但也可能遺漏很多輕度DILI患者，值得商榷。

對(duì)于慢性DILI的診斷，指南定義為有急性癥狀的DILI發(fā)病后，有1年以上持續(xù)性肝損傷的證據(jù)。該定義將肝損傷持續(xù)1年以上作為界限，其原因來源于西班牙298例DILI患者的肝臟完全恢復(fù)的時(shí)間判斷：92%的患者在開始發(fā)病1年內(nèi)達(dá)到正常，25例患者(8%)被認(rèn)為是慢性DILI患者，1年是定義慢性DILI的最佳臨界點(diǎn)。而我國(guó)DILI指南[6]和美國(guó)DILI指南[7]目前仍將6個(gè)月作為慢性DILI界限，相關(guān)數(shù)據(jù)包括6個(gè)月和1年DILI患者在代謝組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)的差異，以及在擴(kuò)大研究數(shù)量人群的轉(zhuǎn)歸，有待進(jìn)一步研究。

在利用Hy’s 法則判斷轉(zhuǎn)歸時(shí)，采用新R值，即以ALT或者AST中最高值為標(biāo)準(zhǔn)，能夠更準(zhǔn)確判斷急性肝衰竭的發(fā)生率。

西班牙DILI登記系統(tǒng)對(duì)588例患者的研究表明，在計(jì)算損傷類型時(shí)AST替代ALT可靠，而GGT替代ALP不太可靠。

DILI診斷目前仍為排他性診斷，有國(guó)際醫(yī)學(xué)組織協(xié)會(huì)(CIOMS)推薦的RUCAM量表評(píng)分系統(tǒng)、臨床診斷量表(clinical diagnostic scale，CDS)和美國(guó)DILI網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)化專家意見流程。其中，RUCAM量表評(píng)分系統(tǒng)為絕大部分指南推薦。針對(duì)國(guó)際DILI主要采取排他性診斷策略的局限性以及我國(guó)中西藥聯(lián)合應(yīng)用的普遍性和中草藥本身的復(fù)雜性等特點(diǎn)，我國(guó)學(xué)者提出并建立了藥源性肝損傷因果關(guān)系評(píng)價(jià)“整合證據(jù)鏈法”，該方法是在臨床RUCAM量表評(píng)分的基礎(chǔ)上，采用臨床觀察、經(jīng)驗(yàn)與藥學(xué)檢測(cè)分析相結(jié)合的評(píng)判方式，構(gòu)建完整證據(jù)鏈，提高診斷的可靠性，降低誤診率[8]。

5 危險(xiǎn)因素

從年齡來看，年齡高于55歲為DILI易發(fā)人群。此外，年齡還可能與DILI表型有關(guān)，年輕人多表現(xiàn)為肝細(xì)胞型，高年齡人群多表現(xiàn)為膽汁淤積型，同時(shí)容易發(fā)生慢性DILI。其次，性別、種族、飲酒和原有的基礎(chǔ)疾病均可作為DILI發(fā)生的危險(xiǎn)因素。多項(xiàng)研究表明女性較男性容易發(fā)生DILI；通過全基因組關(guān)聯(lián)分析檢測(cè)證實(shí)，不同種族對(duì)于同一藥物發(fā)生DILI的HLA等位基因位點(diǎn)不同；已有疾病如合并代謝綜合征被認(rèn)為是他莫昔芬和甲氨蝶呤所致藥物相關(guān)性脂肪性肝病發(fā)生和嚴(yán)重程度的風(fēng)險(xiǎn)因素，慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎被認(rèn)為是抗HIV和抗結(jié)核治療所致DILI的危險(xiǎn)因素。

從藥物特性來看，日劑量>100 mg(不論何種藥物)，藥物親脂性(LogP>3)，合并用藥的藥物和藥物之間相互作用，以及一些特殊化學(xué)反應(yīng)：活性代謝物和氧化應(yīng)激、線粒體損傷、肝膽轉(zhuǎn)運(yùn)抑制等都可能成為DILI發(fā)生的危險(xiǎn)因素。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局已將上述藥物特性制作了數(shù)字模型，用于推測(cè)藥物的肝毒性[8]，我國(guó)目前尚缺乏相關(guān)的數(shù)據(jù)系統(tǒng)模型。

6 DILI的特殊表型

DILI臨床表型繁多，具有很多特殊表型，在該指南中對(duì)一些特殊表型作了明確描述(表1)，對(duì)臨床診斷DILI有一定的幫助。其中，由藥物導(dǎo)致的多器官和全身性過敏表現(xiàn)，被定義為DRESS綜合征(以嗜酸性粒細(xì)胞增多和全身性癥狀為表現(xiàn)的藥物反應(yīng))；由于引起免疫異常導(dǎo)致的自身免疫性肝病[包括自身免疫性肝炎(AIH)和原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)]；由于巨噬細(xì)胞局灶性積聚形成肉芽腫性肝炎；服藥后膽管消失導(dǎo)致膽管消失綜合征；由于長(zhǎng)期口服避孕藥物或合成代謝雄激素導(dǎo)致的肝細(xì)胞腺瘤或肝癌；以及特定藥物引起的脂肪性肝病。以上特殊類型提示在遇到一些特殊病例時(shí)，應(yīng)仔細(xì)詢問患者用藥史，考慮到藥物導(dǎo)致的可能。

7 免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑DILI的管理

近年來，免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑，如抗-CTLA-4和抗PD-1/PD-L1藥物導(dǎo)致的肝損傷發(fā)生越來越多，且具有起病急、肝衰竭發(fā)生迅猛的特點(diǎn)，受到了多方面的重視。其肝損傷機(jī)制為：患者免疫狀態(tài)快速激活，免疫因子強(qiáng)烈攻擊肝細(xì)胞。CTLA-4抑制劑(ipilimumab)比PD-L1藥物(nivolumab)更具肝毒性，且聯(lián)合治療的風(fēng)險(xiǎn)更大。本次歐洲肝病學(xué)會(huì)指南對(duì)于免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑DILI的管理提出了明確指導(dǎo)意見，包括什么時(shí)候停止免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑治療，什么情況下應(yīng)用激素治療都做了明確規(guī)定(表2)。

8 抗結(jié)核藥物停藥指征

由于抗結(jié)核藥物具有較強(qiáng)的肝毒性，本次指南對(duì)于抗結(jié)核藥物導(dǎo)致的DILI制定了較其他藥物更為嚴(yán)格的停藥標(biāo)準(zhǔn)。出現(xiàn)下列情況時(shí)可以考慮停止抗結(jié)核治療：(1)ALT>3×ULN，出現(xiàn)惡心等癥狀時(shí)；(2)無癥狀時(shí)ALT>5×ULN；(3)血清膽紅素>1.5×ULN和ALT>3×ULN或凝血酶原時(shí)間>1.5×ULN，無論是否存在癥狀。對(duì)于何時(shí)重新開始抗結(jié)核治療，以及重新開始抗結(jié)核治療時(shí)是逐步加用藥物還是按照原方案同時(shí)恢復(fù)藥物，以避免再次發(fā)生DILI，目前尚無明確依據(jù)；此外，對(duì)于合并乙型肝炎或丙型肝炎患者，抗結(jié)核藥物是否會(huì)導(dǎo)致病毒激活，是否需要在抗結(jié)核治療前加用抗病毒治療，以降低肝損傷的發(fā)生等問題，目前尚無定論，值得進(jìn)一步研究探討。

表1 DILI的特殊表型

表2 免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑DILI管理的推薦意見

9 已進(jìn)入臨床試驗(yàn)的新的DILI生物標(biāo)志物

目前已進(jìn)入臨床試驗(yàn)的新的DILI生物標(biāo)志物有：(1)miR-122﹑miR-192-5p﹑其他 miRNAs；(2)谷氨酸脫氫酶、線粒體DNA 和核iDNA (nDNA) 片段、高遷移率族蛋白B1；(3)免疫激活標(biāo)志物：Toller樣受體、巨噬細(xì)胞集落刺激因子受體1、細(xì)胞角蛋白K18；(4)活性代謝物：胱甘肽轉(zhuǎn)移酶α。這些標(biāo)志物與傳統(tǒng)生化指標(biāo)ALT、AST、ALP和TBil敏感性和特異性的差異有待進(jìn)一步驗(yàn)證，有可能為DILI診斷提供新的標(biāo)志物。

10 治療

指南推薦肉堿可用于改善丙戊酸鈉的肝毒性；建議使用消膽胺(2周內(nèi)每6 h服用4 g)加快藥物的清除速度，但目前仍缺乏組織學(xué)證據(jù)；N-乙酰半胱氨酸(NAC)可減輕肝損傷程度的療效觀察對(duì)除對(duì)乙酰氨基酚以外的藥物尚無法證實(shí)；沒有進(jìn)行對(duì)照研究證明熊去氧膽酸和類固醇對(duì)DILI患者的有效性；在特異質(zhì)性DILI中，常規(guī)使用皮質(zhì)類固醇治療依據(jù)不夠充分。對(duì)于我國(guó)特有的保肝護(hù)肝藥物，仍可以參考我國(guó)DILI指南進(jìn)行臨床應(yīng)用[5]。

總之，本次歐洲肝病學(xué)會(huì)DILI指南對(duì)急性和慢性DILI的診斷作了重新定義，對(duì)免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑及抗結(jié)核藥物停藥標(biāo)準(zhǔn)提出了明確指導(dǎo)意見，并對(duì)一些特殊表型的DILI作出了概括，尤其對(duì)于HDS導(dǎo)致的DILI予以了高度重視，對(duì)我國(guó)DILI的診治具有很好的參考價(jià)值。