人工智能在糖尿病視網(wǎng)膜病變?cè)\斷中應(yīng)用的研究進(jìn)展

董榮娜 李晶

天津醫(yī)科大學(xué)朱憲彝紀(jì)念醫(yī)院內(nèi)分泌科，天津市內(nèi)分泌研究所，衛(wèi)健委激素與發(fā)育重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津市代謝性疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 300134

人工智能(artificial intelligence)是計(jì)算機(jī)領(lǐng)域重要的前沿技術(shù)[1]，簡(jiǎn)言之，就是通過(guò)軟件/機(jī)器模擬人類的智能，它的本質(zhì)是一個(gè)計(jì)算機(jī)系統(tǒng)替代人類認(rèn)知的技術(shù)。人工智能可以按照既定的學(xué)習(xí)步驟，像人類一樣不斷的學(xué)習(xí)和進(jìn)化。本質(zhì)上，這種形式的“高級(jí)訓(xùn)練”允許計(jì)算機(jī)判斷和權(quán)衡不同結(jié)果[2]，就是讓計(jì)算機(jī)像一個(gè)專業(yè)的醫(yī)生一樣去處理問(wèn)題。

糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)是一種可以導(dǎo)致嚴(yán)重視力損害的眼科疾病，是糖尿病患者失明的主要原因。往往只有到了DR晚期才會(huì)出現(xiàn)明顯的癥狀。如果盡早發(fā)現(xiàn)，就可以通過(guò)早期干預(yù)來(lái)避免視力損害。目前，DR的診斷面臨著突出的問(wèn)題：(1)大量的診斷任務(wù)壓力巨大。(2)人工閱片效率低，患者得不到即時(shí)反饋。(3)優(yōu)質(zhì)醫(yī)療資源不足，漏診、誤診存在[3]。通過(guò)人工智能對(duì)眼底圖像進(jìn)行分析，將有助于減輕防治DR的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。盡早篩查可以使90%的患者避免失明[4-5]。本文對(duì)這一領(lǐng)域的研究進(jìn)展加以綜述。

1 人工智能的原理

人工智能技術(shù)主要分為以下幾大類：機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)、自然語(yǔ)言處理方法、語(yǔ)音、視覺(jué)、專家系統(tǒng)、機(jī)器人技術(shù)等。到目前為止，眼科診斷中應(yīng)用較多的是機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)和深度學(xué)習(xí)技術(shù)。機(jī)器學(xué)習(xí)過(guò)程主要包括兩部分：訓(xùn)練數(shù)據(jù)庫(kù)和驗(yàn)證數(shù)據(jù)庫(kù)[6]。首先，將成千上萬(wàn)個(gè)不同情況的DR真實(shí)圖像匯總為訓(xùn)練數(shù)據(jù)庫(kù)，其中大量的數(shù)據(jù)都已經(jīng)被真正的眼科專家按照分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行特征性的診斷和標(biāo)注。然后，設(shè)置特定的程序，讓計(jì)算機(jī)不斷的接觸和識(shí)別訓(xùn)練數(shù)據(jù)庫(kù)中的已知圖像，在識(shí)別大量已經(jīng)明確的視網(wǎng)膜圖像之后，通過(guò)建立輸入、輸出模型，讓計(jì)算機(jī)學(xué)會(huì)對(duì)DR進(jìn)行診斷[7]。類似一個(gè)年輕醫(yī)生自然成長(zhǎng)的過(guò)程，先學(xué)習(xí)理論，然后通過(guò)不斷實(shí)踐，由上級(jí)醫(yī)生不斷糾正和指導(dǎo)，從而提高自身水平，計(jì)算機(jī)也會(huì)不斷通過(guò)驗(yàn)證數(shù)據(jù)庫(kù)中的數(shù)據(jù)來(lái)驗(yàn)證建立的算法，從而不斷提高診斷的準(zhǔn)確性。

2 人工智能在DR診斷中的應(yīng)用

2.1 基于數(shù)字化成像的遠(yuǎn)程DR診斷研究 糖尿病患者需要每年進(jìn)行1次眼科檢查，尤其對(duì)于危險(xiǎn)因素沒(méi)有得到良好控制的患者，早診斷、早治療格外重要。但是現(xiàn)實(shí)中，接受年檢的患者不超過(guò)50%。可能是患者自身原因，也有醫(yī)師不足或告知不充分的因素[8]。相對(duì)簡(jiǎn)單的解決途徑是先獲取眼底彩色圖像，然后遠(yuǎn)程發(fā)送給眼科專家判讀。已經(jīng)有許多國(guó)家開(kāi)展了基于眼底照相技術(shù)的DR的遠(yuǎn)程醫(yī)療。常見(jiàn)的遠(yuǎn)程診療系統(tǒng)主要包含以下3個(gè)部分：(1)能夠獲取高質(zhì)量視網(wǎng)膜圖像的圖像采集系統(tǒng)。(2)評(píng)估DR嚴(yán)重程度的圖像閱片系統(tǒng)。(3)將診斷結(jié)果傳達(dá)給基層醫(yī)師或患者的臨床協(xié)調(diào)系統(tǒng)。包括英國(guó)的NHS系統(tǒng)下的National Health System Diabetic Eye Screening Program(NDESP)項(xiàng)目，還有美國(guó)Joslin Vision Network(JVN)等遠(yuǎn)程醫(yī)療診斷網(wǎng)絡(luò)，都一定程度的改善了糖尿病患者致盲率。國(guó)內(nèi)也有類似的項(xiàng)目，如北京市西城區(qū)德勝社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心建立社區(qū)DR遠(yuǎn)程篩查系統(tǒng)，也取得了很好的效果[9]。這樣雖然提高了篩查率，但仍然存在經(jīng)濟(jì)成本和時(shí)間成本問(wèn)題。與遠(yuǎn)程診療系統(tǒng)配套的便攜設(shè)備是下一代遠(yuǎn)程設(shè)備的發(fā)展趨勢(shì)。如手機(jī)設(shè)備不僅具備眼底圖像采集功能，還將視力眼壓等眼科軟件、血糖、血壓等全身情況監(jiān)測(cè)軟件集于一身，既便攜、好操作，又簡(jiǎn)化了就診和護(hù)理的流程。此外，智能手機(jī)軟件還可以整合數(shù)據(jù)，便于隨訪。但還要依賴專業(yè)眼科醫(yī)師進(jìn)行分析診斷，以準(zhǔn)確的制定后續(xù)的診療和隨訪方案。這就催生了使用全自動(dòng)的基于人工智能的分級(jí)系統(tǒng)評(píng)估圖像的需求。

2.2 基于深度學(xué)習(xí)的人工智能軟件在DR診斷中的應(yīng)用 深度學(xué)習(xí)被認(rèn)為是一種很有前途的圖像/視頻分類和檢測(cè)技術(shù)，它受到大腦神經(jīng)元的啟發(fā)，是人工智能的一個(gè)子領(lǐng)域。近幾年基于眼底照相的糖網(wǎng)人工智能診斷技術(shù)是眾多眼科疾病AI研發(fā)的首選目標(biāo)。在國(guó)外，Google團(tuán)隊(duì)研發(fā)了糖網(wǎng)人工智能診斷系統(tǒng)，其研究成果主要是基于國(guó)際上的公開(kāi)數(shù)據(jù)集[10]。2018年4月，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了一種人工智能算法，由IDX公司研發(fā)，與眼底照相機(jī)結(jié)合用于自動(dòng)識(shí)別眼底疾病[11]。人工智能領(lǐng)域在眼科診斷中的高度聚焦，催生了多項(xiàng)利用視網(wǎng)膜圖像來(lái)測(cè)試人工智能診斷系統(tǒng)的研究。Wong等[12]提出基于微動(dòng)脈瘤和出血的DR的分期模型。Yazid等[13]發(fā)表了基于反面閾值法的硬滲出和視盤(pán)的分析模型。Akyol等[14]通過(guò)使用關(guān)鍵點(diǎn)檢測(cè)、紋理分析和視覺(jué)字典技術(shù)進(jìn)行眼底視盤(pán)圖像檢測(cè)。研究表明，計(jì)算機(jī)智能自動(dòng)檢測(cè)的敏感性為75%～94.7%，特異性和準(zhǔn)確性相當(dāng)。另外，一項(xiàng)使用基于智能手機(jī)的眼底攝影系統(tǒng)的研究也顯示了積極的結(jié)果[15]。研究報(bào)告稱，EyeArt軟件用于手機(jī)拍攝的視網(wǎng)膜圖像時(shí)，檢測(cè)DR的靈敏度高達(dá)95%以上[16]。最近，EyeNuk對(duì)傳統(tǒng)臺(tái)式眼底照相機(jī)拍攝的視網(wǎng)膜圖像進(jìn)行的研究表明，EyeArt智能系統(tǒng)對(duì)DR篩查的敏感性為91.7%，特異性為91.5%[17]。Ting等[18]用傳統(tǒng)眼底照相機(jī)拍攝了多張視網(wǎng)膜圖像，研究表明，深度學(xué)習(xí)在識(shí)別DR方面具有很高的靈敏度和特異度。一個(gè)自動(dòng)遠(yuǎn)程DR篩選程序——智能視網(wǎng)膜成像系統(tǒng)，將免散瞳視網(wǎng)膜圖像與早期治療DR研究的標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)集圖像進(jìn)行比較，可根據(jù)病變情況提出轉(zhuǎn)診建議，其具有良好的靈敏度和較低的假陰性率。

IDx-DR是美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的第一個(gè)在非眼科醫(yī)療從業(yè)人員用于檢測(cè)DR的人工智能算法，每只眼睛需要拍攝兩張45度數(shù)字圖像(一張以黃斑為中心，一張以視神經(jīng)為中心)，眼底圖像會(huì)被發(fā)送到云服務(wù)器[11]。然后，服務(wù)器利用IDx-DR軟件和“深度學(xué)習(xí)”算法，通過(guò)與眼底圖像的大數(shù)據(jù)集進(jìn)行自主比較，僅在20 s內(nèi)提供診斷結(jié)果，并建議轉(zhuǎn)診或復(fù)查，該技術(shù)的靈敏度和特異度分別為87.4%和89.5%，而且可用于非眼科專業(yè)人員[19]。目前，我國(guó)DR的標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試集尚屬于空白，還需建立高質(zhì)量的DR標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試集，并推動(dòng)共享，以推動(dòng)我國(guó)眼科人工智能技術(shù)良好、健康發(fā)展。

2.3 基于光學(xué)相干斷層掃描(OCT)成像的人工智能在DR診斷中的應(yīng)用 OCT是一種非損傷、非接觸性、在活體上對(duì)視網(wǎng)膜的細(xì)微結(jié)構(gòu)進(jìn)行橫截面掃描的檢查方法，是臨床上診斷視網(wǎng)膜病變的重要手段，對(duì)于黃斑水腫的判斷尤為重要。糖尿病性黃斑水腫是糖尿病患者失明的主要原因。既往都是設(shè)備掃描后再人為判斷疾病程度，隨著人工智能技術(shù)的應(yīng)用，Chan等[20]整合了幾種深度學(xué)習(xí)程序來(lái)區(qū)分正常和糖尿病性黃斑水腫受試者的OCT圖像。他們聯(lián)合應(yīng)用了Alexnet、Vggnet和Googlenet的深度學(xué)習(xí)特點(diǎn)，使用兩個(gè)數(shù)據(jù)集(來(lái)自新加坡眼科研究所和香港中文大學(xué))，其軟件判斷的準(zhǔn)確性高達(dá)93.75%。Alsaih等[21]使用新加坡眼科研究所的數(shù)據(jù)集，比較各種機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)，研發(fā)的最佳識(shí)別糖尿病性黃斑水腫的數(shù)據(jù)集敏感性為87.5%，特異性為87.5%。另外，Gerendas等[22]研究關(guān)注機(jī)器學(xué)習(xí)在檢測(cè)和分析糖尿病性黃斑水腫患者預(yù)后方面的潛力，結(jié)果顯示312個(gè)潛在的預(yù)測(cè)特征可以預(yù)測(cè)最佳矯正視力的預(yù)后。Hecht等[23]開(kāi)發(fā)的一個(gè)機(jī)器學(xué)習(xí)程序，利用OCT圖像參數(shù)，包括硬性滲出物、視網(wǎng)膜下液體的存在、黃斑水腫的類型和視網(wǎng)膜層內(nèi)囊腫的位置，來(lái)區(qū)分糖尿病性黃斑水腫和假性眼球囊樣黃斑水腫，該程序敏感性94%～98%，特異性94%～95%，其在治療方案的制定方面有重要的指導(dǎo)意義。隨著人工智能在這一領(lǐng)域的穩(wěn)定性和適用性的增強(qiáng)，人們希望這些算法能夠?qū)Ω鞣N疾病的診斷和管理產(chǎn)生積極影響。De Fauw等[24]證明，一個(gè)基于OCT的人工智能分析程序在提供建議方面可以與眼科專家相匹配甚至超過(guò)專家，經(jīng)過(guò)14 884次OCT的訓(xùn)練，它甚至能夠通過(guò)OCT掃描識(shí)別眼科急癥。Kermany等[25]還利用深度學(xué)習(xí)開(kāi)發(fā)了一種基于OCT檢查的臨床決策支持系統(tǒng)，可用于診斷分析和提供診療建議。還有人工智能程序，可以用于評(píng)估預(yù)測(cè)抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子治療的必要性，類似的程序也可能很快被用于幫助篩查或監(jiān)控患者[26]。

3 人工智能的局限性

盡管人工智能能夠帶來(lái)很多積極的變化，但是也有其局限性。鑒于有裝置的敏感性和特異性低于90%，理論上10例患者中可能有1例出現(xiàn)假陽(yáng)性和假陰性結(jié)果[11]。所以，它不是絕對(duì)安全的。因此，必須提前告知患者和醫(yī)生，目前的設(shè)備不是100%可靠的。假陰性結(jié)果可能會(huì)提供一種關(guān)于視網(wǎng)膜病變狀態(tài)的偽安全感。目前，全面的眼科檢查仍然是篩查的黃金標(biāo)準(zhǔn)，除非得到適當(dāng)?shù)淖C明，否則還不能完全用人工智能設(shè)備代替。除了DR外，糖尿病還有許多眼部表現(xiàn)，包括青光眼、老年性黃斑變性、白內(nèi)障、干眼癥等。對(duì)這些患者進(jìn)行全面的檢查是正確診斷和治療的必要條件。雖然一定比例或更高的受試者可以通過(guò)IDx-DR檢測(cè)到，但許多微小的病變會(huì)因?yàn)闊o(wú)法檢測(cè)而被忽略。

綜上所述，人工智能在醫(yī)學(xué)診斷中的應(yīng)用，尤其是在眼科領(lǐng)域的應(yīng)用，預(yù)示著一個(gè)新時(shí)代的到來(lái)。它極有可能完全改變DR的診療模式。目前基于廣域成像和OCT血管造影的血管分析可能對(duì)于DR的診斷更為精準(zhǔn)。然而，較高的成本會(huì)限制其有效應(yīng)用。使用人工智能對(duì)眼部成像、系統(tǒng)參數(shù)和其他血清生物標(biāo)志物進(jìn)行分析，可提供更全面的診斷建議，未來(lái)可能比人類專家的診斷更為精準(zhǔn)。

盡管人工智能還存在很多局限，但人工智能的應(yīng)用，無(wú)疑可以讓醫(yī)生減輕工作負(fù)擔(dān)，提高診療效率，為衛(wèi)生服務(wù)行業(yè)帶來(lái)了非常積極的支持。2019年中國(guó)醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)智能醫(yī)學(xué)專委會(huì)智能眼科學(xué)組牽頭發(fā)布了“基于眼底照相的DR人工智能篩查系統(tǒng)應(yīng)用指南”，以促進(jìn)人工智能在DR中的合理應(yīng)用[27]。雖然人工智能對(duì)衛(wèi)生保健部門有幫助，但以目前的研究水平還不能完全代替臨床醫(yī)生，仍然需要人工智能不斷的自我優(yōu)化和完善，以帶來(lái)更多新的希望。