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    應重視對新型冠狀病毒肺炎患者活性維生素D的應用

    2020-03-22 05:02:30李紅濤湯紹芳
    國際內(nèi)分泌代謝雜志 2020年6期
    關鍵詞:骨化肺纖維化肺泡

    李紅濤 湯紹芳

    1武警天津總隊醫(yī)院內(nèi)一科 300162; 2天津醫(yī)科大學總醫(yī)院內(nèi)分泌科 300052

    截至2020年9月23日,全球新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)患者已累計超過3 200萬例,累計死亡接近100萬例[1]。作為一種新的病原體和疾病,人們對2019新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)及COVID-19的認識普遍不足,有關病毒的起源、感染途徑、易感人群,以及COVID-19的發(fā)病機制、診治方案、預防措施等仍存在很多空白,對其診療方案也在不斷修正完善[2-3]。目前認為病毒感染后的免疫、炎性反應,及其誘發(fā)的“細胞因子風暴”,是引起患者肺損傷,導致病情危重和死亡的重要原因[4]??寡?、抗免疫應首選糖皮質激素,但對其應用臨床仍有爭議[5]。既往發(fā)現(xiàn),嚴重肺部感染如重癥急性呼吸綜合征(SARS)患者常存在低鈣血癥[6]。調(diào)節(jié)機體內(nèi)鈣、磷代謝的主要激素是維生素D。肺感染患者往往缺乏活性維生素D,后者是感染的發(fā)病基礎,還是感染后的臨床表現(xiàn)尚未定論[7]。維生素D 受體(VDR)遍布在很多組織和細胞,與維生素D結合后除調(diào)節(jié)鈣、磷代謝外,還與機體的防御、炎性反應、免疫調(diào)節(jié)和修復等病理生理過程密切相關[8-9]。COVID-19是否也存在低鈣血癥和維生素D缺乏還未見報道,在診療方案中對維生素 D的應用也未提及。但作為與SARS同源的病原體,其致病可能也涉及上述的病理生理過程,因此有必要重視活性維生素D在COVID-19預防和治療中的作用。

    1 COVID-19發(fā)生的病因和病理生理機制

    SARS-CoV-2為β屬的新型冠狀病毒,其基因組與SARS、MERS病毒基因組序列分別有70%和40%的相似性,僅編碼S蛋白的Spike基因差異較大,編碼的S蛋白5個關鍵氨基酸有4個發(fā)生了變化,結合自由能和傳染力更強,人群普遍易感[10]。S蛋白通過識別和結合血管緊張素轉換酶2(ACE2)蛋白來感染人體細胞。ACE2廣泛分布于全身,特別是心、腎及胃腸道,在肺泡上皮也大量存在,故COVID-19不是單一器官疾病,而是全身性疾病[11]。

    COVID-19可能的發(fā)病機制是SARS-CoV-2通過S蛋白與ACE2蛋白結合后,下調(diào)ACE2水平,使ACE2和ACE失衡,血管緊張素Ⅱ水平升高,激活血管緊張素Ⅱ的1a受體(AT1a),增加肺毛細血管通透性,滲出增多,引發(fā)肺水腫。同時病毒可激活機體固有免疫系統(tǒng)、補體、單核巨噬細胞、淋巴細胞及其亞群,造成免疫復合物沉積,細胞因子和炎性因子大量生成,促發(fā)炎性反應,誘發(fā)細胞凋亡,破壞肺泡上皮細胞,細胞基質崩解,組織缺氧、水腫,引起廣泛損傷。機體對病毒的過度免疫反應可引起“細胞因子風暴”,導致急性肺損傷,誘發(fā)急性呼吸窘迫綜合征(ARDS),重癥患者還可出現(xiàn)“免疫炎性反應凝血級聯(lián)風暴”,導致肺栓塞和彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC),造成多個器官損傷、功能衰竭,危及生命[12-13]。

    尸檢和病理發(fā)現(xiàn),患者肺臟呈不同程度實變,肺泡腔內(nèi)可見漿液、纖維蛋白性滲出及透明膜形成,滲出細胞主要為單核巨噬細胞及多核巨細胞。Ⅱ型肺泡上皮細胞顯著増生,其和巨噬細胞內(nèi)可見包涵體。肺泡隔血管充血、水腫,可見單核和淋巴細胞浸潤及透明血栓形成和出血性梗死,部分肺泡腔滲出物機化和肺間質纖維化。淋巴結的淋巴細胞數(shù)量較少,可見壞死。脾臟和淋巴結內(nèi)CD4+T和CD8+T細胞均減少。另外,骨髓、脾、心、肝、腎、腦組織和消化道均存在不同程度損傷和病變[3, 14]。其發(fā)病過程符合“感染-免疫-炎性反應-器官受損-功能障礙”的一般疾病規(guī)律[15]。

    2 維生素D的體內(nèi)代謝和經(jīng)典生物學作用

    維生素D是脂溶性維生素,除了少量來自食物外,主要來自自身合成。皮膚中的7-脫氫膽固醇在紫外光照射下,先轉化成維生素D3原,再經(jīng)非酶光化學異構作用轉化成維生素D3,再吸收入淋巴系統(tǒng)進入體循環(huán),在肝臟25-羥化酶作用下生成25(OH)D3,成為維生素D在血液循環(huán)中的主要形式,其濃度可代表機體維生素D的營養(yǎng)狀態(tài)。約11~68 μg/L的25(OH)D3可經(jīng)血入腎,在近曲小管上皮細胞的線粒體內(nèi)25(OH)D3經(jīng)1α-羥化酶作用形成1,25(OH)2D3,成為活性維生素D,才能在體內(nèi)發(fā)揮生理作用,通過腸、骨、腎、甲狀旁腺等靶器官發(fā)揮其經(jīng)典的鈣、磷代謝調(diào)節(jié)作用[16]。

    3 維生素D的非經(jīng)典生物學作用

    VDR是配體依賴的轉錄因子,幾乎存在于所有組織和細胞中,包括免疫細胞如T細胞、B細胞、自然殺傷細胞以及單核巨噬細胞、樹突狀細胞(DCs)等。活性維生素D與VDR結合后,可廣泛調(diào)節(jié)細胞增殖與分化及機體免疫功能,發(fā)揮抗腫瘤、抑制感染等重要作用[17]。

    在固有免疫調(diào)節(jié)方面,活性維生素 D的作用主要是通過Toll樣受體途徑對上皮細胞、DCs和單核巨噬細胞的調(diào)節(jié),促進單核巨噬細胞分化,抑制其增殖,并參與T細胞分泌各種細胞因子。單核巨噬細胞系統(tǒng)可識別、吞噬和消化病原微生物,還可將抗原提呈給T細胞來參與免疫反應。活性維生素D還能阻礙和減弱單核細胞向DCs的分化及DCs的抗原提呈作用,增強機體的免疫耐受。CD8+T細胞可能是活性維生素D的主要作用靶點。1α-羥化酶在肺泡上皮細胞高表達,使活性維生素D的合成增多,增加抗菌肽、Toll樣受體及CD14的表達,增強機體抗感染能力。維生素D缺乏個體免疫系統(tǒng)功能異常,VDR基因敲除動物除嚴重的低血鈣外,還會有白細胞增多、淋巴細胞亞群分布異常、脾細胞對抗CD3刺激的反應低下和巨噬細胞的趨化受損[18]。

    在獲得性免疫調(diào)節(jié)方面,活性維生素D可促使CD4+T細胞從輔助性T細胞(Th)1向Th2轉變。Th1介導細胞免疫,誘導免疫排斥;Th2介導體液免疫,誘導免疫耐受?;钚跃S生素 D能夠調(diào)控Th1/Th2免疫偏移,抑制Th1介導的過度免疫反應所造成的機體損傷。另外活性維生素 D還可調(diào)節(jié)B細胞生成免疫球蛋白[19]。

    4 維生素D對COVID-19的治療作用

    COVID-19患者的白細胞正?;驕p少,淋巴細胞減少,病毒特異性IgM抗體陽性,IgG抗體滴度增高。重型和危重型患者外周血淋巴細胞進行性下降,炎性因子白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α、干擾素-γ、C反應蛋白進行性升高。發(fā)生“細胞因子風暴”時,患者病情可急劇惡化甚至死亡[13]。病理檢測提示,患者存在全身多器官損傷,特別是免疫異常所致?lián)p傷[14]。因此,在常規(guī)治療基礎上應用活性維生素 D,發(fā)揮其免疫調(diào)節(jié)作用,也一樣至關重要。

    活性維生素D對機體的免疫調(diào)節(jié),特別是對單核巨噬細胞的調(diào)節(jié),是治療COVID-19的基礎。嚴重肺感染患者的低鈣血癥,與體內(nèi)活性維生素D水平不足密切相關,這在SARS患者中已得到證實[6]。而SARS-CoV-2與SARS的病原體同為冠狀病毒,因此COVID-19患者同樣可能存在活性維生素D水平低下,補充活性維生素D能發(fā)揮有效治療作用,其可能原因是:(1)冬春季日照相對較短,維生素D合成不足,致使患者抵御感染的能力降低,COVID-19易發(fā)病。(2)普通人群尤其是老年人群,攝入富含維生素D的食物比例普遍偏低,很難從膳食中獲得足夠的維生素D,總體維生素D的水平偏低,而COVID-19的危重和死亡患者多為老年人[20]。(3)兒童普遍存在維生素D不足,且隨年齡增長不足程度加劇,在冬季更為突出,維生素D缺乏的佝僂病患兒易罹患肺炎,且死亡率較高[21]。而COVID-19在兒童甚至嬰兒也有發(fā)病。(4)慢性阻塞性肺病的病理生理過程與COVID-19有部分類似,維生素D可改善慢性阻塞性肺病大鼠免疫功能,減少炎性細胞生成與炎性因子表達,減輕氣道炎性反應,其水平與病情程度呈負相關[22]。(5)社區(qū)獲得性肺炎包括病毒性肺炎,其嚴重程度與維生素D水平呈負相關,水平低下可致其ICU住院率增加,補充后癥狀可有效改善[23]。(6)維生素D缺乏可使Th功能下降,Th1/Th2免疫偏移,IgE合成增加,炎性因子釋放增多,氣道高反應發(fā)生支氣管痙攣,誘發(fā)哮喘[24]。COVID-19患者同樣存在“細胞因子風暴”,因細胞因子的大量合成和釋放,誘發(fā)氣道高反應和支氣管痙攣,血氧飽和度下降,氧分壓降低,甚至呼吸衰竭[3]。補充活性維生素D可抑制Th1介導的過度免疫反應,減少IgE合成和炎性因子的釋放,降低氣道高反應,緩解支氣管痙攣,從而有效改善癥狀[19]。(7)活性維生素D增加抗菌肽、Toll樣受體及CD14的表達,增強機體抗感染能力,抵御繼發(fā)細菌感染,避免病情進一步加重[25]。

    因此,活性維生素D具有與糖皮質激素類似的抗炎和調(diào)節(jié)免疫作用,可用于COVID-19的治療,且不會引起病毒復制增加和擴散,也不會誘發(fā)二重細菌感染,還無骨壞死、肺纖維化等不良反應。結合人群維生素D水平普遍不足的實際情況,應加強COVID-19治療中活性維生素D的應用。

    5 維生素D對COVID-19并發(fā)癥的預防

    SARS疫情后部分患者出現(xiàn)股骨頭壞死、肺纖維化、精神障礙等并發(fā)癥,嚴重影響生活質量[26-27]。同為冠狀病毒感染,COVID-19從出現(xiàn)首例至今僅8個多月,其并發(fā)癥還未完全顯現(xiàn)。但可以推測部分重癥患者在后期同樣可能會出現(xiàn)疾病本身或治療藥物不良反應導致的骨壞死,以及肺損傷修復的纖維化。因此,從確診起就應關注患者將來發(fā)生并發(fā)癥的可能,并采取相應干預措施。

    部分重型及危重型COVID-19患者因老齡合并骨質疏松,治療中可能用到的糖皮質激素會加重骨質疏松,疾病本身也可造成股骨頭的缺血、缺氧,最后引起壞死?;钚跃S生素D的鈣、磷代謝調(diào)節(jié)作用,可增加鈣、磷吸收,促進骨的正常代謝,緩解骨質疏松,對骨壞死起到有效的預防和治療作用,避免COVID-19后股骨頭壞死的發(fā)生,應在疾病的初期使用[28]。

    肺組織炎性反應的修復中,如調(diào)節(jié)失控、重建異常,可出現(xiàn)肺泡上皮細胞缺損、成纖維細胞增生和細胞外基質(ECM)沉積等,導致肺纖維化,COVID-19患者也不應例外[29]。補充25(OH)D3可明顯改善肺囊性纖維化患者的肺功能,活性維生素D能夠抑制轉化生長因子β1,通過Wnt通路改善小鼠的肺纖維化[30]?;钚跃S生素D還可降低特發(fā)性肺纖維化大鼠肺泡Ⅱ型上皮細胞內(nèi)Ca2+的濃度,抑制磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶B-哺乳動雷帕霉素靶蛋白通路,或促進miRNA-29a的表達,抑制肺纖維化的發(fā)生和發(fā)展[31]。因此,活性維生素D對預防COVID-19可能并發(fā)的肺纖維化有重要作用,有必要在治療的早期應用。

    6 維生素D對COVID-19易感人群的保護

    冬春季日照不足,宿主維生素D缺乏使上皮防御反應性降低。COVID-19也在冬春季爆發(fā),與人群體內(nèi)維生素D水平較低密切相關。對絕經(jīng)后婦女、老年人補充維生素D可顯著降低呼吸道疾病的發(fā)病率;嚴重的維生素D缺乏與慢性阻塞性肺病患者的病情加重和住院增加密切相關[32]。

    阻斷SARS-CoV-2傳播要在積極收治確診病例的同時,對密切接觸者和疑似病例封控隔離至少14 d,切斷其傳播途徑。隔離均需在單獨封閉的房間,限制室外自由活動。長達2周缺少日照更會加劇體內(nèi)維生素D水平的缺乏,使得這些高危人群更易患病。因此對密切接觸者和疑似病例補充維生素D,既能滿足其日常生理的需要,更對預防COVID-19的發(fā)生,阻止疑似患者轉為確診患者具有重要的作用。

    7 維生素D在COVID-19防治中的應用

    維生素D可分為普通維生素D和活性維生素D及其類似物。普通維生素D是一種營養(yǎng)素,用于預防骨質疏松;活性維生素D及其類似物是有效治療的藥物。具體劑型有25(OH)D3(α-骨化醇)、1,25(OH)2D3(骨化三醇)、帕立骨化醇和卡泊三醇。帕立骨化醇常經(jīng)血液透析通路用于腎功能衰竭患者,卡泊三醇多外用于治療銀屑病。α-骨化醇和骨化三醇是快速提高體內(nèi)活性維生素D水平的藥物。鑒于SARS-CoV-2感染后潛伏期短,COVID-19發(fā)病快,需對易感人群用活性維生素D盡快提高其體內(nèi)水平,以預防和對抗病毒感染;對COVID-19確診患者,大劑量活性維生素D可對抗免疫和炎性反應,以及可能發(fā)生的“細胞因子風暴”,抑制繼發(fā)的細菌感染,發(fā)揮治療作用;對于COVID-19康復患者,活性維生素D可用于預防肺纖維化和骨壞死等并發(fā)癥。

    維生素D缺乏高危人群的推薦劑量見表1。建議妊娠和哺乳期婦女需補充維生素D1 500~2 000 IU/d;具有維生素D缺乏的高風險者可耐受上限是10 000 IU/d;肥胖兒童和成人及用糖皮質激素、抗真菌藥和抗HIV藥物的兒童和成人維生素D用量至少是同年齡段2~3倍。骨化三醇的常用劑量為0.25~2.0 μg/d,用于COVID-19治療,建議加大劑量到0.75 μg/d以上,因其半衰期短應分次服用,其停藥后2~3 d作用可消失。用于COVID-19的預防或康復可適當減小劑量到0.25~0.75 μg/d。α-骨化醇的常用劑量為0.5~4.0 μg/d,較骨化三醇作用相對較弱,半衰期相對較長,可每日1次服用,停藥后約1周作用消失[33]。

    表1 維生素D缺乏高危人群的維生素D補充推薦

    維生素D安全劑量范圍很大,極少會因攝入過量中毒。只有劑量超過30 000 IU/d、且時間較長才可能中毒。典型的中毒通常為高血鈣相關癥狀如煩渴、多尿、嘔吐、食欲下降、腎結石等。因尿鈣水平的影響因素較多,故不能用來判定維生素D是否過量,而要以血清25(OH)D3水平來判斷。血清25(OH)D3在224 μg/L(560 nmol/L)以上時,才可出現(xiàn)毒性反應[34]。為避免高血鈣和高尿鈣,對應用活性維生素D的COVID-19患者不聯(lián)用鈣劑,囑多飲水。對于老齡合并基礎疾病的COVID-19患者,活性維生素D也不增加心腦血管事件風險,甚至還有保護作用。

    8 總結

    維生素D也是一種激素,除調(diào)節(jié)鈣、磷代謝之外,在感染性疾病特別是肺感染防治中的作用日益受到重視。針對COVID-19目前還無能夠預防的疫苗。人群體內(nèi)維生素D水平普遍偏低,在COVID-19的預防、治療和康復中,維生素D具有抗炎、調(diào)節(jié)和增強免疫的重要作用,而我國各版診療方案還未體現(xiàn),因此有必要加強對COVID-19患者活性維生素D的使用。

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