芪藶強(qiáng)心膠囊聯(lián)合沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片治療慢性心力衰竭的臨床療效及其對(duì)血清基質(zhì)裂解素2水平的影響

蘇成標(biāo)，許錦榮，陳龐何，呂 冬，李善敬，唐燕平 （廣東醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 .急診科；.心血管內(nèi)科，廣東湛江 54003）

慢性心力衰竭(CHF)為絕大多數(shù)心臟病終末期的必然表現(xiàn)，難以根治且易復(fù)發(fā)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，CHF患者2年病死率為37%，6年病死率可達(dá)82%，已成為最危險(xiǎn)的心血管病癥[1]。沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片具有拮抗血管緊張素受體、抑制腦啡肽酶的作用。中醫(yī)藥治療CHF具有多途徑、多靶點(diǎn)、不良反應(yīng)少等獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。芪藶強(qiáng)心膠囊和沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片對(duì)CHF均有一定的治療作用，但二者聯(lián)合應(yīng)用鮮有報(bào)道，且作用機(jī)制尚未闡明?；|(zhì)裂解素2(ST2)在壓力和容量負(fù)荷增加時(shí)參與心肌纖維化，而芪藶強(qiáng)心膠囊可通過(guò)抑制ST2抑制心肌纖維化機(jī)制[2]。本研究通過(guò)觀察芪藶強(qiáng)心膠囊聯(lián)合沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片治療CHF的效果，探討了該作用機(jī)制是否與血清ST2水平有關(guān)，以期為CHF的治療提供更多的思路及臨床依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 一般資料

經(jīng)我院倫理委員會(huì)同意批準(zhǔn)，選取2018年2月－2019年5月CHF患者74例，隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組37例。其中對(duì)照組男21例，女16例，年齡39～77歲，平均年齡(58.39±8.06)歲；病程1～10 a，平均病程(4.47±1.58) a，心功能分級(jí)：Ⅱ級(jí)14例，Ⅲ級(jí)15例，Ⅳ級(jí)8例；基礎(chǔ)疾?。汗谛牟?0例，擴(kuò)張型心肌病10例，高血壓性心臟病7例。觀察組男22例，女15例，年齡39～78歲；平均年齡(59.06±8.52)歲；病程1～11 a，平均病程(4.53±1.65) a，心功能分級(jí)：Ⅱ級(jí)13例，Ⅲ級(jí)17例，Ⅳ級(jí)7例；基礎(chǔ)疾病：冠心病22例，擴(kuò)張型心肌病9例，高血壓性心臟病6例。兩組患者一般資料的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合《慢性心力衰竭中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識(shí)》中有關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；(2)心功能Ⅱ～Ⅳ級(jí)；(3)患者及家屬知情并簽署承諾書(shū)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)急性心力衰竭；(2)合并未控制的感染；(3)急性心肌梗死、心源性休克；(4)嚴(yán)重電解質(zhì)紊亂。

1.3 治療方法

兩組均給予擴(kuò)血管、利尿、強(qiáng)心等對(duì)癥治療。對(duì)照組在此基礎(chǔ)上給予沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片(北京諾華制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20171054)治療。起始劑量為50 mg/次，口服，2次/d，2周內(nèi)逐漸增至200 mg/次，2次/d。觀察組給予芪藶強(qiáng)心膠囊(石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20040141聯(lián)合沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片治療。沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片用法同對(duì)照組，芪藶強(qiáng)心膠囊4粒/次，口服，3次/d。兩組均持續(xù)用藥1個(gè)月。

1.4 檢測(cè)方法

空腹抽取3 mL靜脈血，離心(3 000 r/min，5 min，離心半徑5 cm)，取血清，N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)以電化學(xué)發(fā)光免疫法測(cè)定，ST2以酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定，試劑盒購(gòu)自Critical公司。

1.5 觀察指標(biāo)

觀察兩組的臨床療效，以及治療前后心臟收縮和舒張功能指標(biāo)，包括左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、每分輸出量(CO)、每搏輸出量(SV)，以HP 5500心臟超聲儀(美國(guó))測(cè)定；同時(shí)比較兩組患者治療前后血清ST2和NT-proBNP水平以及安全性。

1.6 療效標(biāo)準(zhǔn)[3]

心功能改善>2級(jí)或心衰基本控制為顯效；心功能改善1級(jí)為有效；未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)為無(wú)效。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)分析軟件，計(jì)量資料以±s表示，采用t或配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)；有序分類資料采用秩和檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

觀察組總有效率為94.59%，對(duì)照組為72.97%，觀察組的臨床療效優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效的比較 例(%)

2.2 心臟收縮和舒張功能指標(biāo)

治療后兩組LVEF、CO、SV均高于治療前，且觀察組更顯著(P<0.01)。詳見(jiàn)表2。

2.3 ST2和NT-proBNP水平

治療后兩組血清ST2和NT-proBNP水平均低于治療前低，且以觀察組更顯著(P<0.01)。詳見(jiàn)表3。

2.4 不良反應(yīng)

兩組治療期間一般情況檢查及實(shí)驗(yàn)室檢查(肝、腎功能，血、尿常規(guī)，心電圖等)，均未發(fā)現(xiàn)與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)。

表2 兩組心臟收縮和舒張功能指標(biāo)對(duì)比 (±s，n=37)

表2 兩組心臟收縮和舒張功能指標(biāo)對(duì)比 (±s，n=37)

與同組治療前比較：a P<0.01；與對(duì)照組治療后比較：bP<0.01

images/BZ_45_207_447_2273_579.png觀察組對(duì)照組44.85±4.12 44.39±3.96 53.08±3.82ab 4.90±0.68ab 56.52±6.39ab 49.26±4.03a 3.57±0.48 3.62±0.534.35±0.62a 44.36±5.14 45.09±5.2852.13±7.05a

表3 兩組血清ST2和NT-proBNP水平的比較 (±s，n=37)

表3 兩組血清ST2和NT-proBNP水平的比較 (±s，n=37)

與同組治療前比較：a P<0.01；與對(duì)照組治療后比較：bP<0.01

images/BZ_45_207_871_2273_1004.png觀察組對(duì)照組51.26±3.38 50.83±3.09 38.25±2.76ab 1 519.06±294.43ab 43.76±3.41a 3 238.17±306.24 3 275.29±325.812 291.75±342.06a

3 討論

CHF發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，且尚未完全闡明?，F(xiàn)階段，血流動(dòng)力學(xué)為指導(dǎo)CHF血流動(dòng)力學(xué)惡化治療及評(píng)估療效的主要學(xué)說(shuō)，而神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)說(shuō)也是藥物治療的主要靶點(diǎn)。因此，針對(duì)CHF發(fā)病機(jī)制的研究對(duì)抗CHF特色治療方案的探討具有重要指導(dǎo)意義。

沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片為血管緊張素-腦啡肽酶抑制劑，由纈沙坦和沙庫(kù)巴曲組成，具有阻滯血管緊張素受體、抑制腦啡肽酶的雙重作用，同時(shí)可共同發(fā)揮心血管保護(hù)作用。研究發(fā)現(xiàn)，沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片可降低發(fā)動(dòng)蛋白相關(guān)蛋白1(Drp1)水平，抑制線粒體分裂，發(fā)揮其抗CHF作用[4]。Trived等[5]研究發(fā)現(xiàn)，沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片可通過(guò)降低組織金屬蛋白酶抑制劑-2(TIMP-2)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)而減少梗死心肌邊緣區(qū)纖維化，可能為其心血管保護(hù)機(jī)制。

中醫(yī)認(rèn)為，心陽(yáng)式微、心氣虛乏為CHF基本病機(jī)，而血運(yùn)無(wú)力、津運(yùn)失常、濕聚為水、絡(luò)脈瘀阻可累及多臟腑、全身絡(luò)脈，日久致臟腑組織腫大變形、絡(luò)息成積，故血瘀絡(luò)阻為發(fā)展加重的結(jié)果。運(yùn)用中醫(yī)絡(luò)病理論治療CHF，不僅要益氣溫陽(yáng)以治本，更要切斷血瘀絡(luò)阻這一病理中心環(huán)節(jié)，方可扭轉(zhuǎn)病勢(shì)。芪藶強(qiáng)心膠囊重用益氣溫陽(yáng)藥以治本，輔以活血通絡(luò)藥，阻斷血瘀阻絡(luò)，并兼利水消腫以治標(biāo)。方中黃芪、附子為君藥，附子溫陽(yáng)化氣，黃芪益氣利水；人參、葶藶子、丹參為臣藥，人參補(bǔ)氣通絡(luò)，葶藶子瀉肺利水，丹參和血活血，以治氣陽(yáng)虛乏、水濕停聚、絡(luò)脈瘀阻三大病理變化；玉竹養(yǎng)心陰，陳皮暢氣機(jī)，香加皮強(qiáng)心利尿，澤瀉利水消腫，紅花活血化瘀，共為佐藥；桂枝溫陽(yáng)化氣，辛溫通絡(luò)，兼引諸藥入絡(luò)，為使藥。黃芪為芪藶強(qiáng)心膠囊的主要有效成分，可調(diào)節(jié)腎素-血管緊張素系統(tǒng)。鈣瞬變?yōu)樾募〖?xì)胞舒張、收縮的基礎(chǔ)，發(fā)生過(guò)程與肌漿網(wǎng)鈣泵、受磷蛋白、Ryanodine受體密切相關(guān)[6]。姬艷蘇等[7]研究顯示，黃芪可通過(guò)促進(jìn)肥大心肌細(xì)胞鈣轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白mRNA轉(zhuǎn)錄水平及蛋白含量恢復(fù)，改善鈣循環(huán)，進(jìn)而改善舒張、收縮功能。同時(shí)，芪藶強(qiáng)心膠囊具有增加心肌收縮力、改善血流動(dòng)力學(xué)、利尿消腫、擴(kuò)血管等作用，可有效改善心力衰竭癥狀[8]。本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率較對(duì)照組高，治療后觀察組LVEF、CO、SV高于對(duì)照組，表明芪藶強(qiáng)心膠囊聯(lián)合沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片治療CHF患者，可起到協(xié)同效果，改善心臟收縮和舒張功能，提高療效。NT-proBNP為診斷CHF敏感標(biāo)志物，與病情程度呈正相關(guān)。本研究中，觀察組治療后血清NT-proBNP水平較對(duì)照組低，進(jìn)一步顯示芪藶強(qiáng)心膠囊對(duì)CHF的治療效果。同時(shí)，兩組均未發(fā)現(xiàn)與藥物相關(guān)不良反應(yīng)，提示聯(lián)合用藥安全性高。

隨著CHF病程的進(jìn)展，損傷心肌細(xì)胞產(chǎn)生氧自由基而對(duì)其造成進(jìn)一步損害，并刺激神經(jīng)末梢，引起基質(zhì)降解、心室重構(gòu)。ST2為白介素1受體，由心室受機(jī)械應(yīng)力而分泌。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，ST2在壓力和容量負(fù)荷增加時(shí)參與心肌纖維化[9]。芪藶強(qiáng)心膠囊抑制基質(zhì)金屬蛋白(MMP)活性、調(diào)節(jié)MMP/TIMP平衡，可能為其抑制心肌纖維化機(jī)制[10]。本研究中，觀察組治療后血清ST2水平較對(duì)照組低，提示芪藶強(qiáng)心膠囊聯(lián)合沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片降低血清ST2水平可能為其抑制CHF心肌纖維化、改善心功能的另一機(jī)制。

綜上可知，芪藶強(qiáng)心膠囊聯(lián)合沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片治療CHF患者，可改善心臟收縮和舒張功能，降低血清ST2、NT-proBNP水平，療效顯著，安全性高。